口服甲氨蝶呤过量导致皮肤损害一例

郭静 李向花 刘霞 杨瑞

750001银川，宁夏回族自治区人民医院 西北民族大学第一附属医院皮肤科

·病例报告·

口服甲氨蝶呤过量导致皮肤损害一例

郭静 李向花 刘霞 杨瑞

750001银川，宁夏回族自治区人民医院 西北民族大学第一附属医院皮肤科

患者男，46岁，因全身反复红斑鳞屑30年、皮肤黏膜糜烂溃疡10 d于2015年10月14日收住宁夏回族自治区人民医院皮肤科。患者30年前无明显原因全身出现大小不一的红斑，表面覆银白色鳞屑，伴有瘙痒，无关节肿痛，无脓疱。多家医院均诊断为银屑病，给予口服及外用药物治疗（具体不详），皮疹有缓解但易反复。后自行服用甲氨蝶呤片，具体剂量不详，自行根据疾病严重程度加减药物，共服用4瓶（2.5 mg∕片，共400片）。皮疹时好时坏，多于停药后及季节更替时加重。10 d前患者全身多发皮肤黏膜糜烂、溃疡，伴严重疼痛，活动受限，原有银屑病皮损均糜烂、溃破，收住我科。2011年因急性心肌梗死行植入支架治疗。否认其他系统疾病史。

体检：一般状况尚可，各系统检查无异常。皮肤科检查：全身泛发多处甲盖至分币大小红斑（图1），部分红斑表面覆银白色鳞屑，鳞屑剥离后基底潮红。大部分皮疹表面糜烂、溃破，局部少许渗液。部分溃疡表面结痂，痂皮为血性厚痂，不易脱落。皮疹境界清楚。口唇黏膜、鼻黏膜、龟头黏膜均伴糜烂、溃疡。双腹股沟、阴阜部糜烂，表面少许脓性分泌物。头发未见明显束状发，指趾甲未见顶针状改变。四肢关节部位皮肤糜烂、溃疡处触痛明显，活动受限。入院后检查：白细胞2.47×109∕L，红细胞3.8×1012∕L，血小板7.2×109∕L；乳酸脱氢酶221 U∕L；肝纤维化5项检查正常；血钙1.93 mmol∕L。皮损组织病理：角质层可见多种炎症细胞、红细胞、纤维蛋白及血浆聚集，并可见角化不全，颗粒层变薄，表皮突下延呈杵状，真皮乳头小血管扩张充血（图2）。

图1 患者前胸（1A）、双下肢（1B）泛发境界清楚的红斑，表面糜烂，浅表结痂，散在粟粒至甲盖大小红斑，表面覆银白色鳞屑 图2 皮损组织病理 表皮角化过度、角化不全，角质层内可见多种炎症细胞、红细胞、纤维蛋白及血浆聚集，颗粒层变薄，真皮乳头小血管扩张充血（2A：HE×40；2B：HE×100）

诊断：口服甲氨蝶呤过量导致皮肤损害。

治疗：停用甲氨蝶呤；口服叶酸，第1天每6小时25 mg，第2、3天每6小时10 mg。静脉输注红细胞悬液4 U连续2 d。加大液体量输入。局部糜烂、溃疡处清创换药后外涂抗生素软膏。3 d后患者皮肤疼痛明显缓解，可以下地行走，皮肤黏膜的糜烂面明显愈合，无新鲜皮疹出现。10 d后皮肤黏膜糜烂、溃疡全部干燥，结痂，痂皮脱落，仅留色素沉着斑，血常规、肝功能等指标恢复正常出院。

讨论 2009年美国银屑病治疗指南中指出，过量使用甲氨蝶呤可引起急性中毒反应、骨髓抑制、肝肾肺损害、黏膜溃疡及罕见的皮肤损害等。这种反应的发生认为是甲氨蝶呤干扰了肾脏的代谢及药物之间的相互作用引起的［1］。即使是低剂量甲氨蝶呤，也有可能引起毒性反应。对于银屑病患者，通常采用口服2.5～7.5 mg每12小时1次，36 h共服3次。每周如此，控制病情后停药。超过25 mg时胃肠吸收不稳定，应改用肌内注射或肠外给药。甲氨蝶呤在服药后1～1.5 h达到血浓度峰值，半衰期为4.5 h，60%～90%原药从肾脏排泄。但由于本药疗效明显且价格低廉，患者自行将其作为长期维持用药或者未按照要求服用，导致药物过量。国外报道多例患者均为错误使用甲氨蝶呤，将每周服药3次误为每天服药3次。其中1例1周内仅口服15 mg即出现皮肤溃疡［2］。报道的皮肤损害［3］主要包括口腔溃疡、鼻黏膜溃疡、齿龈炎、唇炎、躯干四肢环形红斑、浅表糜烂和溃疡、原有银屑病皮损糜烂、溃破、结痂等。这种皮损临床上非常类似增殖性天疱疮或寻常型天疱疮。通过询问病史及组织病理检查可以鉴别。在使用甲氨蝶呤时部分患者未同时加服叶酸，但也有患者正确加服叶酸依然出现皮肤黏膜损害。姜兰香等［4］报道1例28岁男性银屑病患者，连续使用甲氨蝶呤10 mg∕d，未服用叶酸。12 d后出现口腔溃疡，全身皮肤红斑、丘疹、糜烂、结痂。停用甲氨蝶呤，给予大剂量维生素C、地塞米松等药后好转。本文报告的患者不规律使用甲氨蝶呤400片，历时1年半左右，首先发现的是皮肤黏膜损伤，住院检查发现白细胞、血小板降低，乳酸脱氢酶升高，血钙水平降低。经过治疗10 d后痊愈。2个月后随访时患者再次出现全身散发甲盖至分币大小红斑，表面覆银白色鳞屑，具有薄膜现象及点状出血。给予口服阿维A胶囊及局部外用药物治疗，3周后皮损好转消退，未出现皮肤黏膜糜烂、溃疡。

［1］ Pichler WJ,Naisbitt DJ,Park BK.Immune pathomechanism of drug hypersensitivity reactions［J］.J Allergy Clin Immunol,2011, 127（3 Suppl）:S74⁃81.DOI:10.1016∕j.jaci.2010.11.048.

［2］ Hsu MC,Chen CC.Low⁃dose methotrexate⁃induced ulcerated psoriatic plaques:a rare case［J］.JAAD Case Rep,2015,1（5）: 264⁃266.DOI:10.1016∕j.jdcr.2015.06.003.

［3］ Weidmann A,Foulkes AC,Kirkham N,et al.Methotrexate toxicity during treatment of chronic plaque psoriasis:a case report and review of the literature［J］.Dermatol Ther（Heidelb）,2014,4（2）: 145⁃156.DOI:10.1007∕s13555⁃014⁃0056⁃z.

［4］ 姜兰香,刘亚迅,高继光.过量服用甲氨蝶呤致严重毒性反应一例［J］.中华皮肤科杂志,2000,33（4）:290.DOI:10.3760∕j. issn:0412⁃4030.2000.04.050.

郭静，Email：guojingbq@126.com

10.3760∕cma.j.issn.0412⁃4030.2017.02.022

2016⁃03⁃31）

（本文编辑：颜艳）