儿童肾移植免疫抑制治疗中激素应用的变迁

满芯悦 综述 徐 虹 审校

·肾脏移植·

儿童肾移植免疫抑制治疗中激素应用的变迁

满芯悦 综述 徐 虹 审校

肾移植现已成为儿童肾脏替代治疗的“金标准”，为防止移植物排斥反应，免疫抑制治疗必不可少。激素凭借其强大的抗炎及免疫抑制效应，一直是肾移植免疫抑制方案中必备药物，但长期应用激素的副作用对于儿童群体尤其需要重视。随着儿童肾移植的发展，免疫抑制治疗药物的不断更新，近十几年来各中心都在积极探索适用于肾移植儿童的激素撤减的免疫抑制治疗方案，目前无激素/早期激素撤减方案已获多方肯定。

肾移植 儿童 免疫抑制 激素

背 景

儿童肾移植肾移植是终末期肾病患儿目前最具经济效益且最有效的治疗方式，相较于长期透析对生命质量的影响，肾移植生存率更高，已成为终末期肾病患儿肾脏替代治疗的“金标准”[1-2]。随着外科技术、免疫学、免疫抑制药物、器官供体来源扩大、器官保存等方面发展突破，儿童肾脏移植亦日趋成熟。包含挪威、芬兰、丹麦、瑞典四国所有儿童肾移植中心的NPRTSG(Nordic Pediatric Renal Transplant Study Group)1997年～2012年的调查数据显示，相较1982年～1996年的第一次调查，移植总数增加了30%，受者年龄趋向低龄化，移植物3年生存率由60%增长为94.6%[3-4]。接受肾移植治疗的终末期肾病患儿5年生存率为95%，而接受血液透析和腹膜透析的患儿5年生存率分别为76%和81%[5]。

免疫抑制治疗KDIGO有关肾移植受者诊疗的临床指南指出除了同卵双胞胎之间的移植，其余肾移植受者都应接受免疫抑制方案预防排斥反应[6]。 肾移植的免疫抑制治疗总体可归为免疫诱导治疗、免疫维持治疗和急性排斥反应的免疫治疗三个阶段。免疫诱导治疗是围手术期免疫抑制剂的强化使用，可减少术后早期急性排斥反应的发生；免疫维持治疗是术后预防移植肾排斥反应及维持良好移植肾功能的关键[7]；早期的移植经验已证实，未治疗的急性排斥反应必将导致移植肾损害，因而除非带来威胁生命的影响，所有明确的、亚临床的及临界的急性排斥反应都应接受免疫抑制治疗[6]。

移植免疫中的激素

20世纪60年代完成首例儿童肾移植后，70年代“泼尼松+硫唑嘌呤(AZA)+抗淋巴细胞抗体”的免疫抑制方案就作为标准方案应用于肾移植后的儿童[8]。激素的抗炎作用、免疫抑制效应以及逆转急性排斥反应的功效使其始终存在于传统免疫抑制方案。

治疗中激素的免疫抑制作用糖皮质激素有免疫抑制、抗炎和破坏淋巴细胞的作用。游离的激素通过减少细胞因子的产生和淋巴细胞的增殖，并改变细胞运输，可优先阻止促炎 Th1和Th17 细胞因子，同时不阻断白细胞介素10(IL-10)的释放。调节性T细胞被认为有利于维持移植物的低反应性，而IL-10则是维持调节性 T 细胞功能的重要细胞因子。激素可阻止多种细胞因子产生，如阻断T淋巴细胞IL-2、巨噬细胞 IL-1 和 IL-6 的分泌; 同时通过阻断Ca2+对单核和其他淋巴细胞起作用，抑制单核细胞向炎症区移动，抑制趋化因子、促渗透因子的产生及血管扩张剂的合成和释放，从而发挥强大的抗炎及抑制免疫系统的作用[9-10]。

激素对肾移植儿童的影响

生长发育 目前已明确影响肾移植患儿生长情况最主要的因素为接受移植的年龄、移植物功能和激素使用剂量。其中激素剂量影响显著，从每日使用改为隔天使用，减撤激素或是不用激素，均可提升生长速度[11]。一项随访两年的随机对照研究证实，激素减撤方案的肾移植患儿的生长情况明显较激素维持方案的患儿有所提升，在小于5岁的年幼患儿中优势更为突出[12]。肾移植受者通常都存在超重，特别是在移植后的第一个月，归因于激素的大剂量使用[8]。终身的激素免疫抑制治疗被公认是超重、肥胖和最终身高降低的原因[13]。

高血压 有回顾性研究表明，大多数患儿在肾移植后有高血压的困扰，并在移植后需持续降血压治疗1.5～5年[14]。既往观点认为，激素在肾移植患儿的长期应用会导致血压更难控制，但最新的随机对照研究证实，在坚持服用降药物的前提下，激素撤减或激素维持方案中，高血压患者的血压情况无明显差异[12]。

血脂异常 造成儿童肾移植后血脂异常的危险因素包括环孢素、高剂量激素、移植前高血脂状态、年幼的受者[8]。将近50%受者在肾移植术后有血脂异常表现，在移植后6个月内尤为明显[14]。

骨质代谢异常 骨质异常在儿童肾移植受者中可能表现为骨密度减低、骨折、缺血性坏死、骨痛、生长停滞等问题。造成移植后骨量减少的主要因素有早期存在的肾性骨病、激素应用和肾移植后的生长延迟、青春期、活动量减低、慢性炎症反应、肾功能等[15]。

心血管疾病 过去几十年中儿童肾移植受者的预后有了极大的提高，但他们的预期寿命还是较同龄人缩短，主要因为肾移植患儿心血管疾病的发生风险较同龄正常儿童高10倍左右。心血管疾病已成为仅次于感染的造成肾移植后患儿死亡的第二大原因。虽然该风险较透析患儿已明显降低，但仍需极大的重视。目前的研究并不强调心血管疾病的发生与激素应用的直接联系，但引发心血管疾病的高危因素(如高血压、血脂异常等)均与激素应用相关[16]。

激素减撤的可行性自1951年糖皮质激素被发现具有免疫抑制作用，激素一直被认为是控制移植排斥反应的关键用药，但激素应用会带来诸多不良反应，特别是对儿童生长发育的不利影响。最初的激素减撤试验在1987年～1999年成人受者中展开，当时出现了急性排斥发生率和移植肾失功显著增高，考虑是环孢素、硫唑嘌呤时代伴随的免疫抑制治疗不足导致，当吗替麦考酚酯(MMF)投入临床使用后，激素减撤方案不再增加移植肾失功[17-20]。目前越来越多新的免疫抑制药物的研发应用，既可降低急性排斥反应的发生，又能通过加强免疫诱导治疗，使激素用量减少和快速减量成为可能[21-22]。过去的儿童受者激素减撤的经验已经展现了在生存率、肾功能、生长发育等方面的有利成果[23]。2010年NAPRTCS(North American Renal Trials and Collaborative Studies)年度报告指出肾移植术后1月受者接受激素维持治疗的比例已由2002年95%降至2009年48.8%[20]。激素减撤已成为移植免疫抑制治疗的趋势。

激素减撤的条件及方案

激素减撤的适应条件激素减撤方案适用于“低免疫风险”患儿，目前尚无公认的具体标准来定义“低免疫风险”，但现有经验证实，初次接受移植、非非裔美国人、活体肾源、接受淋巴细胞清除抗体(LDA)诱导免疫的患儿更适宜激素减撤的免疫抑制方案；术前透析、原发病为肾小球疾病的患儿，不优先考虑激素减撤；重复肾移植患儿几乎不可能做到激素减撤，现已证实重复移植是急性排斥最显著的相关因素[22]。

急性排斥反应的相关危险因素：(1)人类白细胞抗原(HLA)错配位点较多；(2)受者较年轻；(3)供者年龄较大；(4)群体反应性抗体(PRA)>0；(5)术前存在或术后出现供者特异性抗体；(6)血型不匹配；(7)移植肾功能延迟恢复；(8)冷缺血时间>24h[24]。与以上危险因素相关的受者需慎重评估后考虑激素撤减相关问题。已有研究证实，通过多克隆抗体诱导免疫，他克莫司+MMF亦是有可能完成早期激素减撤的[25]。

激素减撤的方案根据激素减撤时机分类，目前有三种儿童肾移植激素减撤方案：晚期激素减撤，无激素/早期激素减撤和中期减撤。

晚期激素减撤 指肾移植1年后的激素减撤。凡是移植后肾功能稳定的受者均可接受减撤。在该项方案中，无需在围手术期应用抗体进行免疫诱导。

目前国际上暂无诱导的晚期激素减撤的随机对照试验，但通过一些小型研究可知，此种方式有一定的临床获益，包括一定程度的促进生长，总体来说是安全的。德国一项多中心随机试验证实，低免疫风险的受者接受无抗体诱导的晚期激素减撤，应用“环孢素+MMF”是安全有效的，并能在生长速率、血压、血脂控制、降低移植后代谢综合征发生率等方面有所改善[26]。

无激素/早期激素减撤 指肾移植后7d内的激素减撤。该项方案要求在移植前对受者进行评估选择，并对所有受者免疫诱导。

有研究支持，早期减撤方案可选用围手术期“达利珠或2剂巴利昔单抗(1 mg/kg)+他克莫司+MMF”方案，激素在移植术后5d减撤[27]；或“阿伦单抗(0.4～0.5 mg/kg)+他克莫司”，移植术后1～5d激素减撤[28]；抑或是“5～7剂的胸腺球蛋白(1.5 mg/kg/剂)+环孢素/他克莫司+MMF”，移植术后6d减撤激素[29](表1)；近期“巴利昔单抗+胸腺球蛋白”“鸡尾酒”诱导治疗的提出，使得低剂量免疫诱导方案再次取得突破[30]。

完全无激素方案可采取延长IL-2受体抑制剂诱导免疫至移植后6月甚至更长的时间[31]，后采取他克莫司+MMF/西罗莫司方案(表2)。

美国OPTN数据库报告证实，激素最小化不是晚期移植肾失功的危险因素[32]。关于早期激素减撤的Meta分析提示，激素使用不足3d会增加移植肾功能延迟恢复的发生，而3～7d的激素应用时程则不存在该问题[33]。斯坦福单中心无激素研究表明，无激素受者中的急性排斥反应明显下降，并且线性生长在移植后的2年内都有所提升，以5岁以内患儿为甚。除此之外，血压、血糖、血脂的控制更好，移植后2年的肾功能较激素维持患儿更佳[31]。无论抗胸腺细胞球蛋白还是巴利昔单抗的免疫诱导治疗的早期激素减撤均安全有效[34]。

MMF：吗替麦考酚酯；TAC：他克莫司；qd:1次/d；bid：2次/d;EBV:EB病毒；CMV：巨细胞病毒；CsA:环孢素A

表2 儿童肾移植无激素研究的比较[20]

TAC：他克莫司；CsA：环孢素A；MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤；CMV：巨细胞病毒；BKV：BK病毒；BMI：体质量指数

中期激素减撤 激素减撤的时机介于前两者之间。该项方案应用抗体免疫诱导方案，减撤激素的时机较早期减撤延后至肾移植术后6月～1年，根据患者情况个体化选择移植肾功能相对稳定的时间予以撤减。

“他克莫司/环孢素+MMF/mTOR抑制剂”是儿童肾移植早期或晚期激素减撤的可选方案。“环孢素联合mTOR抑制剂(西罗莫司、依维莫司)”可为中期激素减撤方案所用[35]。

有免疫诱导的中期激素减撤联合钙调神经蛋白抑制剂(CNI)类药物减量方案的安全性及效果尚有待评估，鉴于现有的临床试验结果还不能提供足够证据支持。

不同的激素减撤方案可参考图1[35]。

图1 儿童肾移植中不同的激素减撤方案示意图[35]TAC：他克莫司；CsA：环孢素A；MMF：吗替麦考酚酯；EVR：依维莫司；SIR：西罗莫司

小结：目前儿童肾移植免疫方案中无激素/激素早期减撤方案已获得多方肯定，但有关研究均存在不同程度的样本量不足、随访时间不够或研究方法可信度不满意的问题，相关更大型的国际合作的多中心研究有待进一步推广，制订较为具体的标准，以明确不同个体激素撤减方案的选择方式，指导不同年龄、基础疾病、移植情况、遗传背景的儿童进入最合适的治疗路径，以获得最安全、有效的治疗，是当前亟待解决的问题。使即便存在复杂免疫状态的重复肾移植患儿也能获得最合适的药物，以达到精准的靶向治疗。

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Transitionofsteroidsapplicationinpediatricrenaltransplantationimmunosuppression

MANXinyue,XUHong

NephrologyDepartment，Children’sHospitalofFudanUniversity,ShanghaiKidneyDevelopment&PediatricKidneyDiseaseResearchCenter,Shanghai201102,China

Renal transplantation has become the “Gold standard” of pediatric renal replacement therapies. In order to prevent rejection reactions, immunosuppression always keeps transplantations company. Steroids played a vital role in immunosuppressive protocols, because of its strong anti-inflammatory and immunosuppressive efficacy. However, the side effects of long-term steroids applying must be stressed, especially in children. Immunosuppressive regimens change following the development of pediatric renal transplantation. Many centers attempted to explore the proper ways of steroids minimization therapies for children over the decades, and it has been approved that the steroids-avoidant/early steroids-withdrawal protocol is safe and efficacious.

renal transplantation children immunosuppression steroids

2017-05-08

(本文编辑 逸 沐)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.020

复旦大学附属儿科医院肾脏科 上海市肾脏发育和儿童肾脏病研究中心(上海，201102)