静脉注射免疫球蛋白治疗成人重症感染疗效评价的Meta分析

王 凡，马 列，陈旭昕，张春阳，孟激光，韩志海

静脉注射免疫球蛋白治疗成人重症感染疗效评价的Meta分析

王 凡，马 列，陈旭昕，张春阳，孟激光，韩志海

目的从循证医学的角度综合分析静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)对重症脓毒血症或感染性休克患者疗效的系统评估。方法 检索美国国立医学图书馆PubMed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库，并辅助手工检索，检索时间段为1990—2014年。对纳入文献进行方法学质量评价，采用Meta分析专用软件RevMan 5.0进行统计分析。对有相同统计内容且可用IVIg治疗成人重症脓毒血症或感染性休克疗效合并比值比并计算95%可信区间。结果 检索出IVIg对成人重症脓毒血症或感染性休克患者疗效的文献981篇，最终符合纳入标准的文献7篇。IVIg可降低成人重症感染患者的病死率，差异有统计学意义[比值比0.44，95%可信区间(0.30～0.64)，Z＝4.28、P＜0.000 1]。结论 对于重症脓毒血症或感染性休克的成人患者，IVIg可作为保护性因素降低患者的病死率。

静脉注射免疫球蛋白；重症脓毒血症；感染性休克；病死率；Meta分析；成人

脓毒血症是机体对多种病原微生物所致的重症感染产生的炎症反应，是重症监护病房患者中死亡的重要原因。重症脓毒血症和感染性休克的病死率为30%～50%[1-2]。免疫球蛋白具有多种抗感染免疫活性，静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)因同时具有抗细菌产物及对机体产生细胞因子的作用而被用作重症感染的辅助治疗[3]。研究表明，多效价免疫球蛋白可以增强调理作用，抑制非特异性补体的活化，防止抗生素诱导的内毒素释放，中和内毒素[4]。但是IVIg用于治疗重症脓毒血症时，复杂的免疫调节作用之间是如何相互影响的目前尚不清楚，且对于IVIg治疗重症脓毒血症的系统评价存在争议[5]。多项系统评价对应用IVIg作为重症脓毒血症的辅助治疗是否能降低患者的病死率得出了不同的结论[6-7]。因为缺乏确切的证据表明应用IVIg可使患者受益，2012年拯救脓毒症指南不建议应用IVIg作为成人重症脓毒血症和感染性休克的辅助治疗[8]。因此，作者对相关临床研究进行Meta分析，以期评价IVIg用于成人重症脓毒血症的确切疗效，为此类患者提供临床决策。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 文献检索 以(immunoglobulin OR IVIg OR polyclonal OR gamma globulin)AND(sepsis OR septic shock OR infection)AND(randomized OR trial)AND(severe OR critical OR intensive)检索美国国立医学图书馆PubMed、Cochrane Library数据库；以(静脉注射免疫球蛋白OR免疫球蛋白)AND(脓毒血症OR重症感染)AND(成人)检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库。检索时间段为1990—2014年。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，并采用手工检索会议资料和追溯纳入文献的参考文献。

1.1.2 纳入、剔除标准

1.1.2.1 纳入标准 ①研究对象为重症感染、脓毒血症或感染性休克的成人患者；②研究类型为感染患者应用IVIg与安慰剂或空白对照，排除干预性试验；③试验设观察组和对照组；④观察指标为2组的病死率；⑤文种限中、英文。

1.1.2.2 剔除标准 ①1990年以前发表的文献；②中、英文以外的文献；③综述类文献，重复报告、报道信息少、统计数据不完整的文献；④研究对象为非成人患者；⑤各种原因无法获得全文。

1.2 方法

1.2.1 资料提取 提取的主要相关资料包括成人患者重症感染、脓毒血症或感染性休克。

1.2.2 质量控制 重复报告、质量较差、报道信息太少、各种原因无法利用的文献予以剔除。资料输入计算机建立数据库，并对输入的数据进行校正，剔除对照组与试验组匹配不合理者。

1.3 统计学处理 应用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件。首先分析各纳入研究的临床异质性，然后采用χ2检验分析其统计学异质性。当P＞0.1、I2≤50%可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；当P＜0.1、I2＞50%分析异质性产生的原因，如仍无法判断异质性的来源但临床及方法学质量各组间认为具有一致性需要合并时，则采用随机效应模型进行分析，否则采用描述性分析。连续性变量用比值比(odd ratio，OR)、95%可信区间(confidence interval，CI)表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初检981篇文献，根据纳入、排除标准初筛29篇文献，经阅读摘要后纳入16篇文献，阅读全文后最终纳入7篇文献。文献纳入和筛选流程见图1。

图1 文献纳入和筛选流程

2.2 研究资料的基本情况 纳入的7篇文献中包括553例研究对象，各纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入文献情况

2.3 质量评价

2.3.1 选择性偏移 本研究纳入的研究较少。

2.3.2 混杂性偏移 所有纳入研究均未报道组间重要混杂因素是否可比。

2.3.3 测量性偏移 所纳入的研究采用的观察指标不同，纳入研究的样本量少，代表性稍差。

2.3.4 定位偏移 由于所选文献均为英文杂志发表，可能发生语言偏倚。

纳入的研究有发生选择性偏倚、混杂性偏倚，测量性偏倚和定位偏倚的可能性。

2.3.5 发表性偏倚 发表性偏倚未能得到良好控制，失安全系数 Nfs0.05＝46.544 9、Nfs0.01＝19.518 1。见图2。

2.4 Meta分析 其中4篇文献中得到的95%CI包含1，差异无统计学意义(P＞0.05)。研究经系统评估有统计学同质性(I2＜50%)，采用固定效应模型进行合并分析。IVIg可降低成人重症感染患者的病死率，差异有统计学意义[OR＝0.44，95%CI 0.30～0.64，Z＝4.28、P＜0.000 1]。 见图 3。

图2 IVIg降低患者病死率漏斗图

图3 IVIg降低患者病死率森林图

3 讨论

IVIg多用于儿童感染及原发性免疫缺陷患者的治疗，对成人重症感染患者是否有效目前仍存在争议。针对IVIg用于成人重症感染治疗虽然已有多项临床试验研究及系统性评价研究，但各项研究间存在异质性，且得到的结论不尽相同。本研究纳入7篇文献[9-15]，通过系统性评价得出IVIg用于成人重症脓毒血症及感染性休克患者可显著降低其病死率，此结果与Laupland等[16]和Turgeon等[17]的结论相同。

免疫球蛋白通过Fab段和Fc段2个功能结构域来发挥促炎或抗炎等免疫调节作用。抗原特异性Fab段可中和自身抗体及致敏原，阻断细胞受体，并通过抗体依赖性细胞毒作用杀伤靶细胞；Fc段通过与Fcγ受体相互作用而阻断其与免疫复合物受体的作用，调控受体表达，并促进T调节细胞亚群的表达[18]。免疫球蛋白(尤其是免疫球蛋白M)在感染早期可促进抗原和毒素的清除，并可调节过度激活的促炎反应；另外，在重症脓毒血症和感染性休克的后期，机体固有免疫和适应性免疫受到明显抑制，免疫球蛋白可发挥抗淋巴细胞凋亡作用，并促进已凋亡细胞的清除，所以应用免疫球蛋白是有益的[19]。然而，IVIg在治疗重症脓毒血症和感染性休克患者中如何发挥免疫调控作用的具体机制尚不清楚。在本系统评价纳入的各项研究中，对于应用IVIg作为重症脓毒血症和感染性休克的辅助治疗是否可降低患者病死率得出了不同的结论，这可能与感染患者的免疫功能受抑程度、机体内源性免疫球蛋白的基础水平、合并多种疾病、IVIg的剂量及疗程等有关[20]。

目前，仍然缺乏足够的证据支持重症脓毒血症和感染性休克患者应用IVIg可获益，且各项研究及临床应用中给予IVIg的最佳时机、剂量及疗程也无定论；另外，从经济学角度考虑，IVIg价格昂贵，不适于临床常规应用。Soares等[21]指出，针对IVIg的大多数系统性评价存在发表性缺陷和异质性等方法学上的缺陷，而且其作用机制复杂，目前仍不清楚，因此不推荐IVIg用于重症脓毒血症的治疗。

本研究对IVIg是否可降低重症脓毒血症或感染性休克患者病死率进行Meta分析，失安全系数不高，表明未能完全控制发表性偏倚；同时，本系统评价纳入的研究较少、样本量少、各纳入的研究观察指标标准不统一、且未纳入英文以外的文献局限性，均可能造成偏倚，而导致研究结果出现偏差。

综上所述，对于重症脓毒血症或感染性休克的成人患者，IVIg可作为保护性因素降低患者病死率。但研究存在一定的局限性，未来需要开展更大样本量、更高质量的研究；而且IVIg价格昂贵，也限制了其在临床中的应用。

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Effect of intravenous immunoglobulin on severe sepsis or septic shock in adult patients:a meta-analysis

WANG Fan， MA Lie， CHEN Xuxin， ZHANG Chunyang， MENG Jiguang， HAN Zhihai
(Department of Respiration， Navy General Hospital， Beijing 100048， China)

ObjectiveTo assess the effect of intravenous immunoglobulin(IVIg)on severe sepsis or septic shock in adult patients by meta-analysis among domestic and published pertinent articles scientifically.Methods Such databases as PubMed， Cochrane Library， Chinese BioMedical Literature Database， Chinese Periodical Full-text Database， Full Text Database of Chinese Sci-Tech Periodical and Wanfangdata Databases were screened up from 1990 to 2014 for literatures including randomized controlled trials about the correlation between IVIg and severe sepsis or septic shock in adult patients.According to the inclusion and exclusion criteria，the data were extracted and the methodological quality was evaluated.The meta-analysis was conducted by RevMan 5.0 software，and the sensitivity analysis and publication bias were evaluated at the same time.Results A total of seven randomized controlled trials were included，and the results which combined odd ratio(OR)values and 95%confidence interval(CI)were that IVIg could decrease the mortality of severe sepsis and septic shock[OR＝0.44，95%CI(0.30—0.64)，Z＝4.28，P＜0.000 1].Conclusion IVIg could decrease the overall mortality of severe sepsis and septic shock in adult patients.

Intravenous immunoglobulin(IVIg)； Severe sepsis； Septic shock； Mortality；Meta-analysis；Adult

R459.7

B

2095-3097(2017)05-0276-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.006

100048北京，海军总医院呼吸内科(王 凡，马 列，陈旭昕，张春阳，孟激光，韩志海)

韩志海，E-mail:hzhngh＠sina.com

2017-06-18 本文编辑:张在文)