白介素-32与帕金森病患者非运动症状的相关性研究

贾小飞，闫俊强，舒伯辉，赛 蕊，黄丽娜

白介素-32与帕金森病患者非运动症状的相关性研究

贾小飞，闫俊强，舒伯辉，赛 蕊，黄丽娜

目的探讨帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者血清白介素-32(interleukin-32，IL-32)水平与非运动症状之间的相关性。方法 采用横断面调查研究，选取2014年10月—2016年10月河南科技大学第一附属医院74例门诊、住院PD患者及60名健康体检者，检测外周血清中IL-32的水平，采用PD非运动症状评价量表(non-motor symptom score，NMSS)对患者的非运动症状进行评分统计；分析血清IL-32水平与患者非运动症状及NMSS各项的相关性。结果 PD患者血清IL-32水平高于健康体检者(P＝0.014)；PD患者血清IL-32水平与NMSS评分之间存在显著正相关(r＝0.668，P＝0.000)；NMSS各项分析结果显示，PD患者血清IL-32水平与患者的情绪与认知障碍(r＝0.766、P＝0.000)、注意力与记忆力障碍(r＝0.687、P＝0.000)均存在正相关。结论 PD患者血清IL-32高于正常水平，可能是影响PD患者的情绪与认知、注意力与记忆力的因素，降低血清IL-32水平也许是治疗PD患者非运动症状新的靶点。

帕金森病；白介素-32；非运动症状

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种中老年常见的神经系统变性疾病，其发病率仅次于阿尔茨海默病位居第2，我国65岁以上老年人群中PD发病率为1.7%[1]。PD特有的运动迟缓、肌强直、姿势步态异常及面部表情减少等运动症状被神经科临床医生所熟知，而非运动症状往往被临床医生所忽视。与运动症状相比，神经内科医生对PD非运动症状的识别率和确诊率均低于50%[2]。因此，寻找PD非运动症状的影响因素，并对其进行干预至关重要。白介素(interleukin，IL)-6与PD的相关性尚存在争议[3-4]，作为IL-6的上游因子IL-32与PD非运动症状的相关性鲜见报道。作者通过检测PD患者血清IL-32水平并与患者的非运动症状评价量表(non-motor symptoms scale，NMSS)评分进行对比分析，进一步探讨PD患者血清IL-32水平与患者非运动症状之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年10月—2016年10月河南科技大学第一附属医院门诊及住院PD患者资料，所有入组患者均符合英国PD协会脑库临床诊断标准[3]。

排除标准:①精神异常、近期有过急性感染病史、慢性感染病史、自身免疫性疾病史；②有恶性肿瘤、肝肾功能不全、心力衰竭、严重贫血、急性或慢性消耗性疾病或病危患者；③急性或慢性的认知功能减退，无法配合NMSS评分的患者；④拒绝参与研究的患者。同时选取医院健康体检中心健康体检者，均符合入组标准。经医院伦理委员会批准且所有入组患者及健康体检者均签署知情同意书。

本研究纳入的PD患者和健康体检者性别、年龄及体重指数差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 2组性别、年龄、体重指数

1.2 方法

1.2.1 血清学检测 采集PD患者及健康体检者清晨空腹肘静脉全血5 mL，3 000 r/min离心20 min，采集血清200 μL至EP管中置于－80℃低温冰箱冻存统一检测。采用酶联免疫吸附测定试剂盒(武汉伊莱瑞特生物科技有限公司)统一检测血清IL-32水平，酶标仪(型号 Perkin Elmer)在450 nm波长处检测光密度值。实验器材及场所由河南科技大学第一附属医院神经疾病研究所提供。

1.2.2 评价 NMSS是评价PD患者非运动症状最全面可靠的量表，评价内容包括心血管系统、睡眠与疲劳、情绪与认知、知觉与幻觉、注意力与记忆力、胃肠道症状、泌尿系统症状及其他项共8项，而其他包括不能解释的疼痛、味觉或嗅觉功能减退、性功能障碍、体重变化及出汗增多等。NMSS根据最近1个月自身的情况，按症状出现的严重程度及频率进行评分；严重程度共划分为0～3级4种，频率划分为1～4个等级。程度与频率的乘积为总得分，得分越高患者的非运动症状越严重。

1.3 统计学处理 应用SPSS 21.0软件，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验；IL-32与NMSS评分之间相关性分析采用Spearman等级相关系数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IL-32水平 PD患者血清IL-32为(34.98±13.77)pg/mL，健康体检者血清IL-32为(20.08±5.35)pg/mL，差异有统计学意义(t＝7.978、P＝0.014)。

2.2 IL－32与NMSS评分相关性 PD患者血清IL-32为(34.98±13.77)pg/mL，与 NMSS评分(93.52±20.00)分存在正相关性 (r＝0.668，P＝0.000)。

IL-32水平与患者的情绪与认知障碍(r＝0.766、P＝0.000)、注意力与记忆力障碍(r＝0.687、P＝0.000)存在正相关(表2)。

表2 IL-32与NMSS各项相关性

3 讨论

炎症因子激活小胶质细胞是PD病理生理机制的中心环节。早在1988年McGeer等[6]就已经在尸检中证实了小胶质细胞参与PD的病理生理过程。随着现代影像技术的发展，PET研究证实小胶质细胞活跃存在于PD患者的多处大脑区域中[7]。

生理条件下中枢神经系统正常生理功能的维持有赖于血脑屏障功能的完整性。某些因素(炎症、卒中、创伤等)损伤血脑屏障后，致使T淋巴细胞渗透入中枢神经系统，释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)依次激活小胶质细胞，并分泌CD206、精氨酸酶-1等，从而激活星形胶质细胞，最终导致黑质区多巴胺神经元变性、凋亡。

IL-32是Kim等[8]首先发现并命名的一种新型白介素。现已证实IL-32是一种前炎症因子[9]，通过p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路，诱导多种IL、TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白-2和趋化因子等的分泌，促进炎症反应，与多种炎症性疾病及自身免疫疾病(溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿关节炎及艾滋病等)密切相关[10-11]。

IL-32与PD的相关性研究较少，其参与神经炎症反应的具体机制可能是IL-32通过p38丝裂原活化蛋白激酶、核因子-κB信号通路[7]，诱导包括TNF-α在内的多种炎性因子及趋化因子等分泌[12]。TNF-α在中枢神经系统内是一种神经毒性介质，可诱导神经元主要组织相容性复合体-Ⅰ上调，上调后的神经元更易受到主要组织相容性复合体-Ⅰ限制性细胞毒性T细胞攻击。小胶质细胞受损后产生一些氧自由基，例如氮氧化物和超氧化物等，依次诱发氧化应激反应，致使多巴胺神经元功能丧失直至进入凋亡程序，最终出现PD的临床表现[13-14]。

Braak等[15]在2003年发表了一项重要假说，该假说将PD分为6期，在典型运动症状出现之前，患者脑组织α-突触核蛋白酶已主要累及嗅球、迷走神经背侧运动核、延髓及脑桥被盖等，从而出现嗅觉减退、吞咽困难、抑郁、睡眠障碍及疼痛等非运动症状；当累及到中脑黑质时，患者即出现临床上典型的运动症状；进一步发展则累及边缘系统和新皮质区域。这为PD患者在疾病不同阶段出现的情绪、精神和认知障碍乃至痴呆等非运动症状提供了一种新的理论。

本研究结果显示，PD患者血清IL-32水平显著高于健康体检者，Spearman等级相关系数分析显示PD患者血清IL-32水平与PD患者非运动症状之间存在正相关关系，NMSS各项分析显示IL-32水平与患者的情绪与认知障碍、注意力及记忆力障碍方面存在正相关。PD患者普遍存在不同程度的非运动症状，所有非运动症状中，情绪与认知障碍发生比例最高，其次为注意力与记忆力障碍、睡眠障碍与疲劳及其他方面等。PD患者的非运动症状个体临床表现差异较大且种类繁多，医生对PD患者的非运动症状关注较少，疾病发生、发展过程中非运动症状给患者带来较为严重的影响；特别是到疾病中晚期，非运动症状可加重运动障碍、缩短寿命，严重影响患者生活质量[16-17]。临床医生应重视并早期识别患者的非运动症状给予及时干预，从而缓解患者痛苦、提高患者生活质量。

综上所述，PD患者的非运动症状发生率高且与IL-32之间存在明确相关性，IL-32可能是治疗PD患者非运动症状又一新靶点。鉴于本研究纳入的患者较少，且以门诊患者居多，无法对患者进行干预后随访其血清IL-32水平及非运动症状，无法得知降低血清IL-32水平是否可以作为PD的修饰治疗方案，还需要大样本前瞻性队列研究加以论证。

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Study of correlation between plasma interleukin-32 level and the non-motor symptom of Parkinson’s disease

JIA Xiaofei， YAN Junqiang， SHU Bohui， SAI Rui， HUANG Lina
(Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology， Luoyang Henan 471003， China)

ObjectiveTo determine the correlation of interleukin(IL)-32 and the non-motor symptom of Parkinson’s disease(PD).Methods A cross-sectional study was performed.Seventy four PD patients and 60 control patients in the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology were enrolled.Plasma IL-32 levels of the case and control group were detected.PD patients were assessed with the non-motor symptoms scale(NMSS).Results The plasma IL-32 levels in PD were significant higher than those in the control group(P＝0.014).Plasma IL-32 levels in PD were significantly correlated with NMSS scales(r＝0.668，P＝0.000).Subgroup analysis showed that plasma IL-32 levels in PD were correlated with emotion and cognition(r＝0.766， P＝0.000)， attention and remembrance(r＝0.687， P＝0.000).Conclusion Plasma IL-32 levels were higher in PD patients.IL-32 may be affected by PD patients with emotional awareness，attention and memory factors.To reduce serum IL-32 level may be a new target for the treatment of non-motor symptoms in patients with PD.

Parkinson’s disease(PD)； Interleukin-32(IL-32)； Non-motor symptom

R742.5；R392.114

B

2095-3097(2017)05-0269-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.004

国家自然科学基金联合基金项目(U1304809)

471003河南洛阳，河南科技大学第一附属医院神经内科(贾小飞，闫俊强，舒伯辉，赛 蕊，黄丽娜)

黄丽娜，E-mail:hln388＠163.com

2017-03-13 本文编辑:徐海琴)