利西拉来联用口服降糖药治疗2型糖尿病有效性与安全性的Meta分析

胡燕君，李红磊，孙 海，张 蓉，王 强

·循证医学·

利西拉来联用口服降糖药治疗2型糖尿病有效性与安全性的Meta分析

胡燕君，李红磊，孙 海，张 蓉，王 强

目的研究分析利西拉来联用口服降糖药治疗2型糖尿病有效性与安全性。方法 检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊全文数据库，收集利西拉来联用口服降糖药治疗2型糖尿病的随机对照临床试验。按纳入标准及排除标准选择文献和提取资料，采用RevMan 5.3软件对糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后血糖(postchallenge plasma glucose，PPG)和低血糖症状发生率进行Meta分析。结果 共纳入7项研究，利西拉来组降低HbA1c、FPG、PPG水平的程度大于安慰剂组，差异均有统计学意义[HbA1c:Z＝8.27、P＜0.001，均数差(mean difference，MD)－0.54，95%可信区间(confidence intervals，CI)－0.67～－0.41；FPG:Z＝ 8.44、P＜0.001，MD －0.86，95%CI－1.07～－0.66)；PPG:Z＝17.74、P＜0.001，MD －6.49，95%CI－7.21～－5.77]；对于低血糖症状的发生率，各项研究中利西拉来组高于安慰剂组，差异有统计学意义(Z＝2.93、P＝0.003，比值比5.21，95%CI 1.73～15.72)。结论 利西拉来与口服降糖药联用治疗2型糖尿病的疗效优于安慰剂与口服降糖药联用，但需注意低血糖风险。

利西拉来；2型糖尿病；糖化血红蛋白；血糖；Meta分析

糖尿病是当前威胁全球人类健康最重要的非传染性疾病之一，根据国际糖尿病联盟估计，到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的显著病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降，伴随胰岛β细胞功能缺陷导致胰岛素分泌减少。T2DM早期可以通过控制饮食和运动等生活方式控制血糖；而随着病程的进展，胰岛β细胞功能逐渐下降，对外源性的血糖控制手段依赖逐渐增大，需要进行药物干预[2]。目前，T2DM的药物干预主要包括口服降糖药、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂及胰岛素。

GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖分泌，延缓胃排空，抑制中枢食欲、减少进食量，从而有效降低血糖，并具有显著降低体重、改善三酰甘油和血压的作用[3-4]。目前，国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，临床可单独使用或与其他降糖药物联合使用。利西拉来(lixisenatide)为最新开发的治疗T2DM的GLP-1受体激动剂，多项Ⅲ期临床研究结果陆续报道其可显著降低糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，而且较少引起低血糖[5-7]。作者以近几年开展的随机对照临床试验(randomised controlled trials，RCT)为研究对象，对利西拉来联用口服降糖药治疗T2DM有效性与安全性进行系统评价，以期为临床用药提供可靠的循证证据。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 数据库 检索 Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊全文数据库。

1.1.2 检索期限 2000年1月—2016年10月。

1.1.3 检索方式 中文检索词包括“利西拉来”“糖尿病”“糖化血红蛋白”“随机对照临床试验”，英文检索词包括“lixisenatide”“diabetes”“hemoglobin A1c”“randomised controlled trials”，检索方式包括主题词检索和自由词检索。

1.1.4 入组标准

1.1.4.1 纳入标准 ①试验类型为RCT；②试验研究对象为T2DM患者；③试验组药物为利西拉来，剂量不限，对照组药物为安慰剂，2组基线特征均衡；④基础药物为口服降糖药；⑤对试验前、后受试者HbA1c水平的最小二乘均数(least square mean，LSM)变化进行报道。

1.1.4.2 排除标准 ①非RCT、个案报道、动物实验、细胞学实验；②研究对象未限定为T2DM患者；③基础药物为胰岛素或胰岛素联用口服降糖药；④重复发表或数据不详的文献。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 本研究有效性指标包括HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)和2 h餐后血糖(postprandial glucose，PPG)。安全性指标为不良反应观察，主要为低血糖和严重低血糖。

1.2.2 文献筛选 对初筛符合纳入标准的文献，阅读文献摘要及全文按标准再进行筛选。

1.3 统计学处理 异质性检验和效应指标统计均应用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)表示，计量资料采用均数差(mean difference，MD)表示，并以95%可信区间(confidence intervals，CI)表示。纳入研究间的异质性采用Q检验，P＜0.1为显著性标准，异质性大小以I2值表示。经Q检验若各研究间无统计学异质性(P≥0.1，或 P＜0.1 且 I2＜50%)，选用固定效应模型进行分析；若有统计学异质性(P＜0.1且I2≥50%)，则选用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究情况及质量评价 共检索出英文文献52篇、中文文献0篇，详细阅读英文文献摘要及全文，按照纳入、排除标准进行筛选，最终纳入4篇英文RCT文献。其中3篇为三臂试验，利西拉来均采用了2种方式进行治疗，本研究按7项研究进行统计分析。纳入的研究基本情况见表1。

表1 纳入Meta分析的7项研究一般资料

2.2 HbA1c 纳入的7项研究中，均对受试者治疗前、后HbA1c水平LSM变化进行报道。经异质性检验，各研究间有统计学异质性(P＜0.001，Chi2＝2 248.7，I2＝100%)，采用随机效应模型分析。各项研究中利西拉来组降低HbA1c水平程度均大于安慰剂组，综合7项研究差异有统计学意义(Z＝8.27、P＜0.001，MD －0.54，95%CI－0.67～－0.41)。 见图1。

2.3 FPG 纳入的7项研究中，6项研究对受试者治疗前、后FPG浓度LSM变化进行了报道。经异质性检验，各研究间有统计学异质性(P＜0.001，Chi2＝576.63，I2＝99%)，采用随机效应模型分析。各项研究中利西拉来组降低FPG水平程度均大于安慰剂组，综合6项研究差异有统计学意义(Z＝8.44、P＜0.001，MD －0.86，95%CI －1.07～ －0.66)。见图2。

2.4 PPG 纳入的7项研究中，4项研究对受试者治疗前、后PPG浓度LSM变化进行了报道。经异质性检验，各研究间有统计学异质性(P＜0.001，Chi2＝264.04，I2＝99%)，采用随机效应模型分析。各项研究中利西拉来组降低PPG水平程度均大于安慰剂组，综合4项研究差异有统计学意义(Z＝17.74、P＜0.001，MD －6.49，95%CI －7.21～－5.77)。见图3。

2.5 安全性 7项研究中，受试者常见的不良反应主要为轻、中度胃肠道症状(胃肠紊乱、恶心、呕吐及腹泻)和低血糖症状；其中，胃肠道症状主要为初始治疗时，随治疗时间延长逐渐减轻。与口服降糖药联用，利西拉来组和对照组低血糖发生率分别为11.3%和4.19%。低血糖症状的发生率，经异质性检验，各研究间有统计学异质性(P＝0.001，Chi2＝21.65，I2＝72%)，采用随机效应模型分析。综合7项研究，各项研究中利西拉来组低血糖发生率高于安慰剂组，差异有统计学意义(Z＝2.93、P＝0.003，OR 5.21，95%CI 1.73～15.72)。 见图 4。 另外，利西拉来组的1 486例中1例出现严重低血糖，安慰剂组未见报道。

图1 利西拉来对T2DM患者HbA1c水平LSM变化

图2 利西拉来对T2DM患者FPG浓度LSM变化

图3 利西拉来对T2DM患者PPG浓度LSM变化

图4 利西拉来引起T2DM患者低血糖分析

3 讨论

胰腺中存在2种能够根据血糖水平调节激素释放的细胞:β细胞能响应升高的血糖水平，生成胰岛素；而α细胞则能响应较低的血糖水平，生成胰高血糖素。人体通过调节胰岛素和胰高血糖素的平衡，维持体内血糖水平的稳定。而T2DM患者，由于体内血糖平衡被打破，通常需要药物干预维持血糖稳定。而GLP-1与GLP-1受体结合后，可通过多种机制调节血糖水平:其一，抑制胰高血糖素的分泌[8]；其二，刺激局部胰岛素和生长激素抑制素的分泌[9]；其三，延缓胃排空[9]。新型降糖药利西拉来作为GLP-1受体的激动剂，模拟内源性GLP-1通过上述机制调节血糖，展现了较好的疗效。本研究纳入Meta分析的7项研究[10-13]表明，与安慰剂组相比，利西拉来组可显著降低HbA1c、FPG、PPG水平。

HbA1c的形成是通过血红蛋白与糖类物质经非酶促反应形成糖基化的终产物，这个过程虽然较为缓慢，但这是一个不可逆转的合成过程，具备一定的持续性，能反映机体糖代谢及近3个月内的平均血糖水平，是糖尿病患者长期血糖控制的首要指标。本研究表明，利西拉来降低T2DM患者HbA1c的MD－0.54，该结果与利西拉来单独使用的结果相似[6]。FPG反映患者在检测时血糖的基础值，FPG的控制对患者整天血糖的控制具有至关重要的作用。本研究表明，相对于安慰剂，利西拉来可显著降低T2DM患者FPG水平(MD－0.86)。而PPG急性高峰可引起甲基-己二醛等糖化产物的增多，引起急性毒性反应；同时，糖基化产物沉积于终末器官，引起大血管、微血管和神经并发症，因此PPG是心血管并发症发病和死亡的独立高危因素。本研究还表明，利西拉来显著降低T2DM患者PPG水平(MD－6.49)，该作用除与上述机制有关外，可能还与延缓胃排空有关。延缓胃排空可降低食物分解为葡萄糖的速率和程度，其对PPG的影响在一定程度上甚至超过了胰岛素[14-15]。有研究表明，T2DM患者每天使用20 μg利西拉来可以显著延缓早餐后的胃排空[16-17]。

低血糖是降糖药物常见的不良反应。研究报道单独使用利西拉来发生低血糖的概率低于2%[6]。本研究综合7项研究，与口服降糖药联用，利西拉来组和对照组低血糖发生率分别为11.3%和4.19%，该结果与另一种GLP-1受体激动剂艾塞那肽的结果相似[18]。

综上所述，利西拉来与口服降糖药联用治疗T2DM的疗效优于安慰剂与口服降糖药联用，可为糖尿病的治疗提供新的选择。但值得注意的是，与其他降糖药一样，该药也存在低血糖不良反应的风险。

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Meta-analysis of efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus

HU Yanjun1， LI Honglei1， SUN Hai1， ZHANG Rong2， WANG Qiang2
(1.The First Clinic of General Logistics Department， Beijing 100842， China； 2.Department of Pharmacy，Xinqiao Hospital， the Third Military Medical University， Chongqing 400037， China)

ObjectiveTo analysis the efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus.Methods Cochrane Library， PubMed， EMBASE，Chinese Periodical Full Text Database， Wanfang Database， Full Text Database of Chinese Sci-Tech Periodical were searched，and the related randomised controlled trials(RCT)studying on efficacy and safety of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes mellitus were selected.Eligible studies were screened according inclusion and exclusion criteria， and HbA1c， fasting plasma glucose(FPG)，postprandial glucose(PPG)and symptomatic hypoglycaemia were analysed by RevMan 5.3 software.Results Seven studies were screened for the analysis.Meta-analysis showed that the extents of the decline of hemoglobin A1c(HbA1c)，FPG and PPG in lixisenatide group were more obvious than those of the placebo group and the difference was statistically significant[HbA1c:Z＝8.27， P＜0.001， mean difference(MD) －0.54， 95%confidence intervals(CI)－0.67—－0.41)；FPG:Z＝8.44，P＜0.001，MD －0.86(95%CI－1.07—－0.66)；PPG:Z＝17.74，P＜0.001， MD －6.49，95%CI－7.21—－5.77]；for symptomatic hypoglycaemia，the rate in lixisenatide group was higher than that of the placebo group，and the difference was statistically significant[Z＝2.93，P＝0.003，odds ratio 5.21，95%CI 1.73—15.72].Conclusion The efficacy of lixisenatide combined with oral antidiabetic drugs is superior to that of placebo in type 2 diabetes mellitus，but we need to pay attention to the risk of hypoglycaemia.

Lixisenatide； Type 2 diabetes mellitus(T2DM)； Hemoglobin A1c(HbA1c)；Plasma glucose；Meta-analysis

R587.1

B

2095-3097(2017)05-0272-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.05.005

国家自然科学基金面上项目(81273598)

100842北京，总后勤部机关第一门诊部(胡燕君，李红磊，孙 海)；400037重庆，第三军医大学新桥医院药剂科(张 蓉，王 强)

2016-10-31 本文编辑:徐海琴)