急性进展性脑梗死生物学标记物的研究进展

杜田田+罗海龙+张忠敏+杨丹+郭艳芹+刘雅莉

[摘要] 脑血管病的发病率逐年增加，截至2015年跃升为人类死因的第二位，造成的社会问题越来越大。而在脑血管病中约70%为缺血性，即急性脑梗死。在临床工作中我们发现诊断明确的急性脑梗死患者，在予相关治疗后，仍有20%～40%发生进展加重，即为急性进展性脑梗死，其致死、致残率高。本文针对近几年进展性脑梗死生物学标记物研究现状做一概述，希望能为临床中早期预防脑梗死进展加重提供参考。

[关键词] 急性脑梗死；预警因子；生物学标记物；研究进展；溶血磷脂酸

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）25-0160-05

Research progress on biological markers of acute progressive cerebral infarction

DU Tiantian2 LUO Hailong2 ZHANG Zhongmin2 YANG Dan1 GUO Yanqin2 LIU Yali3

1.Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157001， China； 2.Mudanjiang Medical College Affiliated Hongqi Hospital，Mudanjiang 157001， China； 3.Harbin Medical University， Harbin 150081， China

[Abstract] The incidence of cerebrovascular diseases increased year by year， and cerebrovascular diseases have jumped to the second cause of human death by 2015， resulting in more and more social problems. And about 70% of cerebrovascular diseases are ischemic， that is， acute cerebral infarction. In clinical work， we found that in patients with clear diagnosis of acute cerebral infarction， 20% to 40% occurred aggravated progress after the relevant treatment， that is， acute progressive cerebral infarction， with high death rate and morbidity rate. In this paper， the research status of biological markers of progressive cerebral infarction in recent years was reviewed， hoping to provide a reference for the early prevention of cerebral infarction progress.

[Key words] Acute cerebral infarction； Warning factor； Biological markers； Research progress； Lysophosphatidic acid

臨床中将急性脑梗死发生后其神经功能缺损症状进一步加重的称为急性进展性脑梗死（acute progressive cerebral infarction，APCI），一般于发病7 d 内仍呈逐步或阶梯式进展，是前后循环血管发生闭塞而引起的直至出现较严重的神经功能损伤[1-2]。临床中由于缺乏特异性生物学标记物，属难治性脑血管疾病之一。因此虽然目前关于APCI的生物学预测指标研究报道较多，但尚未统一[3]。

1 炎性因子

1.1 超敏C反应蛋白

超敏C反应蛋白是急性脑梗死重要的急性期反应蛋白，也可以非特异性反应全身的炎症状态[4]。急性脑梗死主因动脉粥样硬化斑块的形成，而全身的炎症反应又可损伤斑块，暴露斑块下胶原物质激活血小板，形成新血栓，致使血管腔进一步狭窄，促进脑梗死的进展，因此可用来反映机体斑块损伤、血栓再生及脑梗死进展的可能。但是C反应蛋白是直接炎症介质还是炎症的附带现象，临床流行病学、临床与动物试验研究结果目前仍存在争议[5-6]。

1.2 IL-6和IL-1β

IL-1β由被激活的免疫细胞产生，对疾病的防御及损伤修复过程中起重要作用，但产生过度可以加重组织的损伤[7-8]，导致血管通透性增加，进一步加重脑水肿，加重功能缺损症状。IL-6是白介素家族成员之一，可反映炎性反应状况，是公认的急性脑梗死预测因子[9]，可通过促进血管内皮细胞表达粘附分子、提高血小板活化因子的活性、增高血浆VW 因子的水平等导致脑梗死的进展。

1.3 肿瘤坏死因子α（TNF-α）

TNF-α由活化的免疫细胞产生，一方面可促使血管内皮细胞的凋亡及刺激黏附分子的表达，致使功能失调，易于新发血栓，促进炎症因子合成，直接发挥促炎作用[10]；另一方面其可导致血管通透性增大，导致颅高压，妨碍急性脑梗死恢复[11]。

1.4 基质金属蛋白酶9（MMP-9）

MMP-9作为神经炎性因子，可特异性地降解脑血管基底膜主要成分，通过降解细胞外基质、促使血管平滑肌细胞凋亡等破坏血脑屏障，加重脑损害。APCI患者MMP-9明显升高且与脑卒中患者病情严重程度、梗死面积及神经功能缺损程度密切相关，监测APCI患者MMP-9变化有利于及时发现患者病情进展及判断患者预后，进而指导临床治疗[12]。endprint

1.5 单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）

循环中MCP-1与CCR2受体结合后发生特异性反应，促进内皮细胞黏附分子表达，使单核细胞向受损的内皮细胞处聚集、黏附，进而迁入内皮下，活化成巨噬细胞，不断吞噬低密度脂蛋白而形成泡沫细胞，从而促使动脉粥样硬化斑块的形成[13]，而进展性脑梗死与颈动脉斑块稳定性有关[14]。

1.6 脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）

LP-PLA2主要由成熟的巨噬细胞合成分泌，并受炎症介质的调节[15]，是一种氧化应激反应标志物，与斑块内出血及不稳定有关，其浓度大小与粥样斑块内的氧化应激程度具有相关性，而脑卒中进展与斑块内出血及不稳定有关，因此LP-PLA2可预测脑卒中再次发作[16]。

1.7 可溶性细胞间粘附分子1（sICAM-1）

sICAM-1是一种与内皮细胞功能有关的炎性细胞因子，和免疫球蛋白分子结构相似[17]，主要参与白细胞与内皮细胞的黏附，而白细胞粘附又是内皮细胞损伤形成动脉硬化的最初标志[18]，粘附作用增强的白细胞增加了血栓形成的概率，提高脑梗死加重概率。

1.8 CD147

CD147是一种在免疫细胞表面广泛表达的跨膜糖蛋白，在单核细胞转化巨噬细胞过程中表达上调，诱导分泌基质金属蛋白酶（MMPs），促进单核细胞的分化和迁移，并介导AS进程中的细胞激活和分化、血小板活化、粥样斑块不稳定等多种病理过程，从而促使斑块不稳定[19-21]。

1.9 血清肝细胞生长因子

血清肝细胞生长因子影响机体多种器官生长、再生和重塑，对于血管内皮细胞功能失调导致的血管壁粥样斑块的形成也有一定的作用。研究发现急性脑梗死的梗死灶周围可见其表达上调[22]。

1.10 淀粉样蛋白A

当机体受到炎性刺激时，淀粉样蛋白A作为非常敏感的炎性因子由肝细胞合成、分泌，研究表明其参与了动脉粥样硬化的起始和进展，促进粥样斑块形成，导致斑块破裂及血栓形成[23]。

2 凝血相关因子

2.1 血浆纤维蛋白原和D-二聚体

纤维蛋白原可影响血管内皮细胞的功能及血液流变学，可进一步促进局部血栓形成，加重脑组织缺血缺氧。D-二聚体为纤维蛋白聚合体降解物，可间接反映机体有血栓形成。APCI与凝血-纤溶系统的异常有密切关系。而两者是反映血浆高凝状态的两个重要分子标志物，因此可以对APCI进行早期预测。

2.2 平均血小板体积（MPV）

研究发现[24]血小板形态和大小改变是血小板活化早期表现，同时发现MPV在脑卒中患者中显著升高，尤其在进展性脑梗死患者，故可预测APCI。

2.3 红细胞分布宽度（RDW）

急性脑梗死重要的病理发展机制是氧化应激[25]。高水平的氧化应激及炎症因子可影响促红细胞生成素基因的表达，抑制促红细胞生成素的产生和应答，进而导致红细胞寿命缩短，体内未成熟的红细胞释放增多引起 RDW升高[26-27]，可预测APCI。

3 血小板活化指标

3.1 血清溶血磷脂酸（LPA）

主要由活化的血小板产生，具有活化低密度脂蛋白、促进内皮素释放、激化血小板等促进血小板聚集[28]的作用。研究表明，血浆中LPA达2.5 μmol/L即可引起全血中血小板聚集。

3.2 P-选择素

P-选择素为血小板α-颗粒膜糖蛋白，正常状态下并不表达。在受到某些刺激后，表达于细胞表面，聚集炎性区，是血小板活化的晚期标志物[29]。

3.3 sTLT-1

sTLT-1为由TLT-1在血小板表面发生裂解生成的可溶性蛋白[30]，當机体处于炎性状态时表达水平明显增高，通过促使肌动蛋白的聚合而使血小板粘附于内皮细胞上，因此有促进动脉粥样硬化的作用[31]。

4 促动脉硬化因子

4.1 高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸可抑制血管内皮中NO合成酶，减少NO合成，特异性抑制细胞抗氧化酶，升高超氧阴离子以及Hcy的过氧自由基，生成大量亚硝酸盐，最终导致血管内皮细胞的损害和功能的缺失[32]，导致血管内血栓形成。

4.2 高尿酸血症

尿酸是体内嘌呤代谢终产物，由黄嘌呤及次嘌呤通过黄嘌呤氧化酶作用合成，尿酸盐可沉积血管壁并损伤内皮细胞，促进粥样斑块形成，并具有促氧化作用，并参与颈动脉粥样硬化斑块形成。

4.3 血清铁蛋白

铁蛋白是人体铁储备的主要形式，可促使具有血管毒性、促进动脉粥样硬化的氧化型低密度脂蛋白形成。铁蛋白还可释放铁离子，显著提高氧自由基，损伤血管内膜，进一步加大血栓形成的概率。

5 多肽类激素

5.1 和肽素

抗利尿激素（AVP）由下丘脑产生的生物活性肽，具有多种生物学作用，是可反映危重病严重程度及预后的重要标志物[33]。因为AVP在血浆中不稳定，所以临床上常用和肽素替代AVP。研究表明[34]，和肽素与脑梗死患者病情严重程度及预后、转归密切相关，可用于预测APCI。

5.2 脑钠肽

脑钠肽属多肽物质，主要由心脏分泌。脑梗死后会导致机体相关神经功能紊乱，继而刺激心源性脑钠肽分泌的增加，故脑钠肽可预估脑血管疾病患者病情严重程度。

6 神经系统损伤标志物

6.1 S-100B蛋白

S-100B蛋白被认为是神经胶质的标记蛋白，当脑梗死时神经胶质细胞缺血、缺氧，细胞膜功能障碍，导致胞浆及突触内的S-100B释放入血，因此S-100B与脑梗死的严重程度呈线性关系。

6.2 神经元特异性烯醇化酶（NSE）endprint

NSE是一种存在于神經元和神经内分泌细胞内的经糖酵解的特异性蛋白质。脑缺血、缺氧时，神经元细胞功能障碍，NSE进入外周循环。因此NSE可作为脑梗死进展加重的标记物。

7 基因学

7.1 PPARγC161T基因多态性

PPARγ作为过氧化物酶体增殖体激活受体家族的一员，参与了粥样斑块形成与发展的过程，并且可影响机体局部或整体的炎症过程。PPARγC161T基因多态性中的C等位基因被报道与脑梗死进展具有一定相关性。

7.2 核因子-κB1-94ins/delATTG基因多态性

NF-κB1-94ins/delATTG基因第231.234位ATTG四个碱基的多态性导致上游基因过度转录、翻译NF-κB1蛋白，也可部分下调其抑制蛋白I-κB的表达。后者过度翻译后进入胞核。启动多种凋亡和炎症相关靶基因，如TNF-α、IL-1β等，引起机体炎症状态，促进血栓形成。

7.3 CFH Y402H基因多态性

补体因子H（CFH）通过抑制机体免疫炎症过程中补体系统过度激活，而发挥着抗动脉粥样硬化作用。CFH在机体的含量与Y402H基因多态性有相关性，故CFH Y402H基因多态性的变化，可反应机体动脉粥样硬化的敏感度，可预测脑梗死进展。

8 其他

8.1 尿素氮（BUN）/肌酐（Cr）比值、尿比重

研究表明脱水可能是导致APCI的原因之一，BUN/Cr 比值﹥15、尿比重﹥1.010不仅可反映脱水情况，还是APCI的独立危险因素，尿比重≤1.010 患者SIP发生率较低[35]。

8.2 血糖

众多研究表明，血糖过高可引起广泛性微血管损伤并加重脑缺血再灌注损伤[36]。因此血糖可作为APCI的预测指标。

8.3 谷氨酸

脑缺血时谷氨酸水平异常升高作用于其受体造成的神经损伤可分为2大类：急性神经元凋亡和迟发性神经元凋亡。有研究[37]发现，进展性脑卒中组在发病1、3 d血清谷氨酸水平明显高于非进展性脑卒中组和对照组，可预测APCI。

8.4 血管内皮细胞钙黏蛋白（VE-cad-herin）

VE-cad-herin是一种维持血管内皮细胞稳定性的钙黏蛋白。炎症过程中炎性介质和细胞因子可以通过多种途径引起VE-cad-herin结构和功能变化，导致内皮细胞形态和功能改变，使内皮屏障功能破坏，从而导致血管通透性增加[38]。因此可以间接反应血管内皮的损伤程度，进而预测APCI。

9小结

综上所述，急性脑梗死在临床中发生进展加重的确切发病机制目前尚未完全明确，因此早期通过生化指标识别APCI具有重要的临床意义，可减少脑梗死所致的致死率及致残率，但对于APCI目前所发现的生物学指标来说其特异性较差，因此本文认为对于预防急性脑梗死进展加重，应在临床工作中结合多项指标及患者差异性综合分析考虑，从多方面干预脑梗死进展。

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