舒尼替尼治疗46例转移性肾癌的预后因素分析

陈雪+刘开泰+贝宴屏+郑璐

[摘要] 目的 分析舒尼替尼治療转移性肾癌（mRCC）的预后因素。 方法 回顾性分析2008年1月～2013年12月在我院使用舒尼替尼治疗的46例mRCC患者的临床资料。采用Kaplan-Meier生存分析法计算患者的生存率，Log-rank检验生存率差异，应用Cox比例回归风险模型分析影响预后的相关因素。 结果 本组46例的中位总生存时间为27.8个月（95%CI：15.7～39.9个月），客观缓解率为21.7%，疾病控制率为69.5%。Kaplan-Meier生存分析结果显示1年、2年、3年总生存率分别为77.8%、57.2%、38.7%。单因素分析：确诊至开始治疗时间<1年（P<0.01）、ECOG评分>2分（P<0.01）、未行肾根治性切除术/减瘤术（P<0.01）、非肺转移（P=0.045）、骨转移（P<0.01）、肝转移（P<0.01）、多器官转移（P=0.012）、MSKCC模型评分为高危（P<0.01）、舒尼替尼1M-RDI<50%（P<0.01）影响转移性肾癌的总生存期。Cox多因素分析显示诊断至接受治疗时间间隔（<1年与≥1年）、肿瘤转移器官数目（1个与≥1个）是舒尼替尼治疗转移性肾癌总生存期的独立预后因素（P<0.05），是影响转移性肾癌预后的独立因素。 结论 治疗时间间隔≥1年以及单一器官转移的转移性肾癌患者接受舒尼替尼治疗能够获得较好的总生存时间，是影响转移性肾癌预后的独立因素。

[关键词] 舒尼替尼；转移性肾癌；总生存期；多因素分析；预后

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）25-0011-04

Analysis on the prognostic factors of 46 patients with metastatic renal carcinoma treated by sunitinib

CHEN Xue LIU Kaitai BEI Yanping ZHENG Lu

Ningbo City Medical Treatment Center Lihuili Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To analyze the prognostic factors of sunitinib in the treatment of metastatic renal carcinoma. Methods The clinical data of 46 patients with mRCC treated with sunitinib in our hospital from January 2008 to December 2013 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier survival analysis was used to calculate the survival rate of the patients， and Log-rank test was used to test the differences of survival rate. The Cox proportional regression risk model was used to analyze the relevant influencing factors for prognosis. Results The median overall survival time was 27.8 months（95%CI： 15.7 to 39.9 months） in 46 patients in this group， and the objective remission rate was 21.7%. The disease control rate was 69.5%. Kaplan-Meier survival analysis showed that 1-year， 2-year， 3-year overall survival rates were 77.8%， 57.2% and 38.7%， respectively. Univariate analysis： treatment time less than one year from diagnosis to beginning of treatment （P<0.01）， ECOG score>2 points （P<0.01）， no radical nephrectomy/tumor cytoreduction （P<0.01）， non-pulmonary metastasis （P=0.045）， bone metastasis （P<0.01）， liver metastasis （P<0.01）， multiple organ metastasis （P=0.012）， MSKCC model score in high risk （P<0.01）， relative dose density of sunitinib in the first month <50% （P<0.01） all affected the overall survival of metastatic renal carcinoma. Cox multivariate analysis showed the interval from diagnosis to treatment （<1 year and ≥1 year） and the number of metastatic organs （1 and ≥1） were independent prognostic factors of sunitinib in the treatment of overall survival of metastatic renal carcinoma（P<0.05）， which was an independent factor affecting the prognosis of metastatic renal carcinoma. Conclusion Sunitinib for the patients with metastatic renal carcinoma at a time interval of ≥1 year and single organ metastasis can achieve a good overall survival time and is an independent factor affecting the prognosis of metastatic renal carcinoma.endprint

[Key words] Sunitinib； Metastatic renal carcinoma； Overall survival； Multi-factor analysis； Prognosis

肾癌的发病率在泌尿系统肿瘤中居第二位，20%～40%的肾癌患者术后出现复发或继发转移，转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）对放化疗不敏感，预后较差，5年生存率多低于10%[1-2]。靶向药物舒尼替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前在NCCN指南中被推荐为晚期透明细胞型肾细胞肾癌的一线治疗药物，但目前针对舒尼替尼靶向治疗mRCC的预后因素研究甚少。本文回顾性分析2008年1月～2013年12月我院使用舒尼替尼治疗的46例mRCC患者的临床资料，旨在探讨影响其预后的相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2008年1月～2013年12月在我院就诊的46例转移性肾癌患者，初治转移18例，根治性肾切除术后继发转移28例。男27例（58.7%），女19例（41.3%）。年龄46～79岁，中位年龄57岁，>70岁5例（10.9%）；肿瘤位于左侧21例，右侧22例，双侧3例。35例曾行原发肿瘤切除术，3例行局部减瘤肾癌切除术，余8例行彩超引导下肿瘤穿刺活检术以明确病理。病理诊断：透明细胞癌36例，肉瘤样癌4例，集合管癌3例，嫌色细胞癌、基因异位相关肾癌、未能分类的肾细胞癌各1例。ECOG 1～2分30例（65.2%），>2分16例（34.8%）。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）风险模型[3]包括5個危险因素：（1）确诊至全身治疗的间隔时间<1年；（2）乳酸脱氢酶（LDH）>1.5倍正常上限值；（3）血清校正钙>100 mg/L；（4）血红蛋白低于正常下限值；（5）Karnofsky体能状态评分<80分。根据预后因子的数目分为低危（0个）、中危（2个）、高危（≥3个） 。

1.2 治疗方法

接受肾切除术及减瘤术的患者待术后全身情况好转、伤口拆线并排除手术并发症等影响因素后开始使用舒尼替尼靶向治疗。余患者经穿刺活检明确病理后开始使用舒尼替尼靶向治疗。所有患者接受4/2给药方案，即口服舒尼替尼50 mg/d，给药4周，停用2周，每6周为1个周期。治疗持续期间根据不良反应严重程度及与舒尼替尼的相关性进行剂量调整或暂停用药，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。每个周期进行1次安全性评价，每2个周期进行1次疗效评价。

1.3 疗效及不良反应评价

疗效根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.0）进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）以及疾病进展（PD），疗效需要维持4周以上[6]。肿瘤客观缓解率（ORR）=CR率+PR率，疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。总生存期（OS）是指从患者接受治疗至死亡的时间。药物毒副反应根据实体肿瘤疗效评价标准（CTCAE3.0）进行评价，每4周进行安全性评估。所有患者治疗前及治疗后均记录完善的基本资料：包括详细的病史、全面的体格检查、实验室检查（血常规、血生化、甲状腺功能等）、影像学检查（盆腔MRI、胸腹部CT、全身核素骨扫描等，其中5例患者接受全身PETCT检查）。靶向药物治疗首月相对剂量密度（relative dose intensity in first month，1M-RDI）的计算方法为实际剂量密度/标注推荐剂量的百分比。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件包进行分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，采用Kanplan-Meier生存分析法计算患者的生存率，采用Log-rank法对生存率进行单因素分析，采用Cox回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料情况

46例转移性肾癌患者中，确诊至舒尼替尼开始治疗时间≥1年23例，占50.0%。最常见的转移部位为肺27例（58.7%）、骨23例（50.0%）、肝11例（23.9%）、胰腺2例（4.3%）、后腹膜淋巴结转移16例（34.8%）、肾上腺转移7例（15.2%）、其他（脑、软组织、腹壁、胸壁等）转移5例（10.9%）；单器官转移22例（47.8%）；转移灶数目>4个42例，占91.3%。54.3%（25/46）患者的血红蛋白<120 g/L；36.9%（17/46）的患者乳酸脱氢酶≥227 U/ L，其中大于1.5倍乳酸脱氢酶正常值上限7例（15.2%）；23.9%（11/46）的患者碱性磷酸酶≥125 U/L；MSKCC模型评分高危8例，中危38例；73.9%（34/46）的患者舒尼替尼1M-RDI≥50%。全部患者至少接受2个周期的舒尼替尼靶向治疗。近期化疗CR、PR、SD、PD率分别为2.1%（1/46）、19.6%（9/46）、47.8%（22/46）及30.4%（14/46），ORR率为21.7%（10/46），DCR率为69.5%（32/46）。

2.2 毒副反应

包括手足皮肤反应25例（54.3%）、血小板减少27例（58.7%）、白细胞减少23例（50.0%）、乏力14例（30.4%）、药物性甲状腺功能减退12例（26.1%）、高血压10例（21.7%）、腹泻5例（10.9%）等。大部分不良反应为1～2级，3级以上不良反应包括血小板降低3例（6.5%）。

2.3 生存率和生存时间

截止到2016年12月31日，中位随访时间为32.3个月，中位总生存时间为27.8个月（95%CI：15.7～39.9个月），1年、2年、3年总生存率分别为77.8%、57.2%、38.7%。endprint

2.4 单因素分析结果

结果显示确诊至开始治疗时间<1年[OS（95%CI）=13.5（9.5～17.5），P<0.01]、ECOG评分>2分[OS（95%CI）=10.5（7.9～13.1），P<0.01]、未行肾根治性切除术/减瘤术[OS（95%CI）=11.3（5.9～16.7），P<0.01]、非肺转移[OS（95%CI）=16.7（8.2～25.2），P=0.045]、骨转移[OS（95%CI）=13.5（9.5～17.5），P<0.01]、肝转移[OS（95%CI）=11.6（4.3～18.9），P<0.01]、多器官转移[OS（95%CI）=21.2（7.4～35.0），P=0.012]、MSKCC模型评分为高危[OS（95%CI）=9.2（6.8～11.6），P<0.01]、舒尼替尼1M-RDI<50%[OS（95%CI）=11.3（8.7～13.9），P<0.01] 9项因素影响转移性肾癌的总生存期。

2.5 多因素分析结果

Cox回归模型分析结果显示接受肾根治性切除术/减瘤术、未合并骨转移、肺转移、MSKCC模型评分为中危以及舒尼替尼1M-RDI≥50%对转移性肾癌的预后有益。而确诊至开始治疗时间、器官转移个数是影响转移性肾癌总生存期的独立预后危险因素（P<0.05）。见表1。

3 讨论

舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，具有抑制肿瘤血管的生成以及诱导肿瘤细胞凋亡的双重抗肿瘤作用[4]。蔡贤福等[5]研究结果显示：与传统干扰素或IL-2治疗对照组相比舒尼替尼在缓解肿瘤方面存在优势[OR=3.79，95%CI（2.59，5.54），P<0.01]。国内外多项Ⅲ～Ⅳ期临床研究結果[6-8]显示舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的客观缓解率为25%～50%，中位OS为26～30个月。本文结果显示，客观缓解率为21.7%，疾病控制率为69.5%，中位总生存时间27.8个月，与上述研究结果基本一致。

Paglino C等[9]的一项针对非透明细胞癌患者的小样本研究提示舒尼替尼治疗后客观缓解率仅为14.3%。Shi HZ等[10]对37例非透明细胞转移性肾癌的研究提示中位无进展生存期为6个月，中位总生存期9个月。因此，关于病理分型对转移性肾癌预后的影响可能还需更多的探索和实践。

已有研究证实舒尼替尼对不同器官的有效性存在一定差异性。Zhang H等[11]研究认为对于发生骨转移的晚期肾癌患者，靶向药物的疗效欠佳。Motzer RJ等[12]对1059例转移性肾癌患者的预后因素分析后认为肺转移不影响患者预后。究其原因可能与肺转移和软组织转移等实体病灶对缺氧极为敏感，其生长更依赖微血管形成，受缺氧诱导因子-缺氧反应基因通路影响可能更大，而舒尼替尼可以通过抗VEGF、PDGF等靶点阻断血管内皮细胞的迁移、增殖和肿瘤血管的生成，因此导致舒尼替尼对肺及软组织等实体转移病灶更有效[13-14]，与既往报道类似。本研究中骨转移患者预后差，中位总生存期13.5个月（95%CI：9.5～17.5个月），而肺转移患者相对预后好，中位总生存期35.2个月（95%CI：23.4～47.0个月），但均非独立预后因素。除转移器官部位外，转移器官的数目也是重要影响因素。本研究中多器官转移患者中位总生存期为21.2个月，相比单器官转移中位生存期（36.2个月），其危险比提高3.03倍，进一步多因素分析提示转移器官的数目是转移性肾癌的独立预后危险因素。可能与多发转移患者肿瘤负荷大、机体一般状况差等原因相关。因此，根据转移器官部位、转移器官数目进行分层，从而指导后续治疗，非常有必要。另外，本研究提示确诊至全身治疗的时间间隔>1年是转移性肾癌的独立预后危险因素，确诊至全身治疗的时间间隔<1年较时间间隔≥1年的患者危险比提高近6倍，与既往研究基本一致[12，13]，可较好地反映疾病的进展情况。

在安全性评价方面，因舒尼替尼其抑制多个靶点的分子机制可能导致更多潜在的不良反应。国内外研究报道较多的不良反应为手足综合征、甲减、高血压、骨髓抑制等[15，16]。本研究中患者出现的不良反应均在预估范围内，其发生率与既往研究结果相仿。

综上所述，本研究认为诊断至治疗时间间隔≥1年以及单一器官转移的患者接受舒尼替尼治疗能够获得较好的总生存率，而MSKCC评分、转移器官部位以及ECOG评分能提示患者预后但并非独立因素。以上有助于筛选出预后较好的群体，并且有助于指导治疗方案的选择[17-20]。

[参考文献]

[1] Tan PH，Cheng L，Rioux-Leclercq N，et al.Renal tumors：diagnosticand prognostic biomarkers[J].Am J Surg Pathol，2013，37（10）：1518.

[2] Silberstein JL，Adamy A，Maschino AC，et al.Systematic classification and prediction of complications after nephrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma（RCC）[J].BJU Int，2012，110（9）：1276-1282.

[3] Heng DY，Xie W，Regan MM，et al.Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents：results from a large，multicenter study[J].J Clin Oncol，2009，27（34）：5794-5799.endprint

[4] CSCO肾癌专家委员会.中国肾癌诊治指南（2015版）[M].北京：人民卫生出版社，2015：128-130.

[5] 蔡贤福，钟武，陈睦虎，等. 舒尼替尼治疗转移性肾癌疗效的Meta分析[J]. 武汉大学学报：医学版，2015，36（1）：82-85.

[6] Motzer RJ，Hutson TE，Tomczak P，et al.Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma[J].N Engl J Med，2007，356（2）：115-124.

[7] Motzer RJ，Hutson TE，Tomczak P，et al.Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon-alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol，2009，27：3584-3590.

[8] Qin SK，Jin J，Guo J.A phase IV multicenter study of the efficacy and safety of sunitinib as first-line therapy in Chinese patients with metastatic renal cell carcinoma[C].Ann Onc，2012：851P.

[9] Paglino C，Imarisio I，Ganini C，et al.Sunitinib in advanced metastatic nonclear cell renal cell carcinoma：A single institution retrospective study[J]. Future Oncol，2012；8（12）：1605-1612.

[10] Shi HZ，Tian J，Li CL. Safety and efficacy of sunitinib for advanced non-clear cell renal cell carcinoma[J]. Asia Pac J Clin Oncol，2015，11（4）：328-333.

[11] Zhang H，Dong B，Lu J，et al.Efficacy of sorafenib on metastatic renal cell carcinoma in Asian patients：Results from a multi-center study[J].BMC Cancer，2009，9：249-256.

[12] Motzer RJ，Bukowski RM，Figlin RA，et al.Prognostic nomogram for sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].Cancer，2008，113（7）：1552-1558.

[13] 李昊，姚啟盛，陈从波，等.舒尼替尼治疗肾转移癌疗效的影响因素分析[J].实用癌症杂志，2015，30（9）：1311.

[14] 鲜鹏，罗宏，周宏，等.舒尼替尼对肾透明细胞癌不同转移灶疗效的探讨[J].临床泌尿外科杂志，2011，26（5）；330.

[15] Ibrahim EM，Kazkaz GA，Abouelkhair KM，et al.Sunitinib adverse events inmetastatic renal cell carcinoma：A meta-analysis[J].Int J Clin Oncol，2013，18：1060-1069.

[16] Lix S，Wu X，Zhao P J，et al. Efficacy and safety of sunitinib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma[J]. Chin Med J （Engl），2011，124（18）：2920-2924.

[17] 洪雅萍，姚旭东，朱耀，等.舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌患者的毒副反应对预后的影响[J]. 中华医学杂志，2013， 93（36）： 2880.

[18] 蔡林，张崔建，李学松，等.舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的疗效和不良反应及其相关性分析[J].中华泌尿外科杂志，2014，35（6）：425-428.

[19] 施国海，叶定伟，姚旭东，等.舒尼替尼治疗转移性肾癌的近期疗效及耐受性[J].中华泌尿外科杂志，2011，32（6）：423-426.

[20] 叶定伟，施国海.中国应用舒尼替尼治疗晚期肾癌的Ⅳ期临床结果[J].中华泌尿外科杂志，2012，33（4）：245-246.endprint