成人侵袭性沙门菌属感染23例临床分析

郭益群 王 鹏 杨春霞 谷 丽

(首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科，北京 100020)

·临床研究·

成人侵袭性沙门菌属感染23例临床分析

郭益群 王 鹏 杨春霞 谷 丽*

(首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科，北京 100020)

目的分析总结侵袭性沙门菌属感染病例的临床特点及沙门菌属的抗生素药物敏感性，为临床诊治提供依据。方法回顾性分析首都医科大学附属北京朝阳医院2010年3月至2016年10月住院的23例成人侵袭性沙门菌感染病例的临床表现、实验室检查、治疗预后及抗生素敏感性。结果23例病人中位年龄62(19,83)岁，男女比例为17∶6，合并基础疾病/情况的有18例(78.26%)。12例形成肠外局部感染病人的中位年龄为67.5岁，其中91.67%合并基础病，4例为感染性动脉瘤。临床表现：高热(T≥39 ℃)者20例(86.96%)，寒战者21例(91.3%)，腹泻7例(30.43%)，全血白细胞中位数9.22(2.53，26.33)×109/L，白细胞<10×109/L者13例(56.5%)，嗜酸性粒细胞比例≤0.005者18例(78.26%)。住院病人中19例临床治愈或好转出院，2例转院治疗，死亡2例。环丙沙星和氨苄西林敏感性较其他6种抗生素低(分别为37.5%和34.78%)，且差异具有统计学意义，环丙沙星中介的占到56.25%(9/16)。结论侵袭性沙门菌感染好发于中老年及合并基础疾病者，临床表现为多种疾病形式，多有寒战高热，少有腹泻，超半数全血白细胞不升高且大部分病人嗜酸性粒细胞减少。动脉粥样硬化病人合并沙门菌血流感染时要警惕感染性动脉瘤的形成。选择抗生素时避免氨苄西林及环丙沙星，可以考虑三代头孢及左氧氟沙星。

沙门菌属；侵袭性沙门菌属感染；感染性动脉瘤；环丙沙星

沙门菌属为肠杆菌科细菌，通过粪口途径或直接接触等方式传播。根据临床表型，沙门菌分为非伤寒沙门菌(non-typhoidalSalmonellae，NTS)与伤寒沙门菌。临床上最为熟悉NTS引发的胃肠炎或者伤寒沙门菌引发伤寒，近年来从临床收治住院的病人情况观察，以沙门菌血流感染及肠外播散性感染的侵袭性病例为主，且涉及全身多系统，表现多样，本文回顾性总结近6年首都医科大学附属北京朝阳医院住院的沙门菌属感染病例，分析沙门菌属侵袭性感染临床特点以及药物敏感性，旨在提高临床对沙门菌侵袭性感染的认识并为合理治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象

2010年3月至2016年10月共有38例临床标本(包括全血、尿、粪便、脓液、脑脊液、痰)微生物培养为沙门菌属的成人感染病例，包括门诊病人13例，住院病人25例。其中存在血流感染和/或形成肠外局灶感染的定义为侵袭性沙门菌感染，住院病人中共23例侵袭性沙门菌感染病例纳入本次研究。

1.2研究方法

1)回顾性分析：回顾总结住院的23例成人侵袭性沙门菌感染病人的一般情况、临床表现、实验室检查、临床转归及抗生素敏感性。

2) 体外药敏试验：菌株鉴定使用法国生物梅里埃公司的VITEK2鉴定仪及配套试剂。菌种鉴定：沙门菌属血清学方法。根据美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)标准采用纸片扩散法(K-B法)进行药敏试验。

3)临床转归:病人出院时无发热，无全身感染中毒症状，复查血、脑脊液、痰培养无菌生长，血常规等指标正常为临床治愈；无发热，全身感染中毒症状减轻，血常规等指标好转为临床好转。

1.3统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计数资料采用频数和百分数表示；各组间比较采用非参数Kruskal-Wallis秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1沙门菌属培养结果

23例沙门菌属培养阳性病例，其中血培养19例(1例同时尿培养阳性)，脓液培养1例，脑脊液培养2例，痰培养1例。

23株沙门菌属鉴定结果:伤寒沙门菌4例，甲型副伤寒沙门菌3例，非伤寒沙门菌16例(猪霍乱沙门菌4例，肠炎沙门菌2例，都柏林沙门菌3例，未分型7例)。

2.2侵袭性沙门菌感染的住院病例临床资料

1)一般情况：23例病人中位年龄62(19,83)岁，男女比例为17∶6。合并基础疾病/情况的有18例(78.26%)：3例系统性红斑狼疮(其中1例合并高血压、糖尿病和尿毒症)，4例糖尿病合并高血压，3例恶性肿瘤，3例感染有关的近期手术史，5例心血管疾病。

2)临床表现：高热(T≥39 ℃)者20例(86.96%)，寒战者21例(91.3%)，腹痛/腹胀者7例(30.43%)，腹泻者7例(30.43%)，肝脾大者5例(21.74%)，全血白细胞中位数9.22(2.53，26.33)×109/L，白细胞<10×109/L者13例(56.5%)，中性粒细胞比例中位数0.82(0.542，0.948)，嗜酸性粒细胞比例≤0.005者18例(78.26%)，转氨酶升高者9例(39.13%)。

3)临床诊断及治疗：23例侵袭性沙门菌感染中有12例形成肠外局部感染，具体临床资料(表1中第1～12例)：中位年龄为67.5岁，11例(91.67%)合并有基础疾病；最终确诊感染性动脉瘤4例，感性心内膜炎并主动脉瓣周脓肿1例，中枢神经系统感染2例，局部软组织脓肿2例，尿路感染2例，肺部感染1例。所有病人均使用了抗生素治疗，6例采取外科干预。

4)临床转归：住院病人中19例临床治愈或好转出院，2例转外院继续治疗，死亡2例(1例主动脉瓣周脓肿合并心力衰竭，1例为肝癌晚期合并沙门菌败血症引发多脏器衰竭)。住院时间中位数15(3,97)d，详见表1。

2.3沙门菌属抗生素敏感性

23株沙门菌属的药敏结果，三代头孢及左氧氟沙星100%敏感，环丙沙星和氨苄西林敏感度分别为37.5%及34.78%。环丙沙星中介的占到56.25%(9/16)(见表2)。其中有3株猪霍乱沙门菌同时对氯霉素+复方新诺明+氨苄西林耐药。1株沙门菌(未分型)对氨苄西林+环丙沙星耐药。11株沙门菌对氨苄西林一种抗生素耐药。

对于23株沙门菌属的8种不同抗生素的药敏结果进行统计学分析，运用Kruskal-Wallis秩和检验得到Chi-Square=63.66，P<0.05，提示对于沙门菌属，不同抗生素间的敏感度存在差异。进一步统计学分析显示，氨苄西林及环丙沙星和其余6种抗生素的药物敏感度差异存在统计学意义。

表1 23例沙门菌属侵袭性感染病人临床资料Tab.1 Clinical data of 23 cases diagnosed invasive salmonellosis

F: female;M: male;CSF: cerebrospinal fluid;EVAR: endovascular aneurysm repair;CHD: coronary heart disease;DM: diabetes mellitus;OSAHS:obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome;SLE: systemic lupus erythematosus;HBV:hepatitis B virus.

表2 沙门菌属药物敏感性Tab.2 The drug resistance of salmonella

头孢他啶、头孢曲松及头孢噻肟同属三代头孢菌素，对于沙门菌属感染敏感度均为100%，将其敏感度分别与氯霉素、复方新诺明比较，差异不具有统计学意义(P值分别为0.076、0.083和0.164)，提示三代头孢菌素虽然对于沙门菌属敏感度高，但与上述两种用药的敏感度比较，差异无统计学意义。而左氧氟沙星对于沙门菌属的药物敏感度亦为100%，将它与上述两种药物比较，差异亦无统计学意义(P=0.263)。

3 讨论

沙门菌属是肠杆菌科中最复杂的菌属，血清型繁多，目前全球已分离出2 500多个血清型，中国也已发现322个血清型[1]，其中200多个血清型菌株对人有致病性。可表现为胃肠炎、伤寒、败血症及局部化脓性感染等多种疾病形式。从临床表型分为伤寒和非伤寒沙门菌，伤寒沙门菌感染严重程度不一，可形成潜伏感染、伤寒、局部化脓性感染等形式。NTS感染宿主广泛，人类感染一般表现为胃肠炎，且多数为自限性疾病，但也超过5%为侵袭性、肠外感染病例，表现为血流感染及继发全身各系统的局灶性感染，这部分NTS也称为侵袭性的NTS( invasive NTS,iNTS)[2]，多见于免疫功能低下的病人、小于5岁的儿童、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)感染人群、撒哈拉以南的非洲[3-4]。

从本院收入院的病人资料分析，以具有侵袭性的沙门菌感染为主，23例(23/25)均存在血流感染或继发肠外感染性病灶，局部感染的部位分布于全身多个系统，临床表现多样，收治于多个不同的科室，涉及的部位包括有主动脉、心内膜及心脏瓣膜、肺、中枢神经系统、皮肤软组织及泌尿系统等。分析此23例具有侵袭性的沙门菌感染病人的临床特点，男性多于女性，且多数病人存在基础疾病或情况，以形成肠外局灶性感染的病例尤为突出，存在基础疾病或情况的占92.31%，而且发病年龄更大(中位年龄67.5岁)，这与感染的沙门菌致病力及宿主的免疫情况均有很大关系。在正常情况下，人体的体液免疫、细胞免疫、肠道微生态环境以及胃肠道黏膜表面的屏障等对抵抗病菌有着重要作用。沙门菌无论是伤寒还是非伤寒血清型，最初的入侵部位均是小肠黏膜上皮细胞，但伤寒沙门菌感染后，肠道炎性反应轻微，无法形成中性粒细胞向肠腔的大量趋化，可能易于造成伤寒沙门菌侵入肠腔深部并造成全身多部位的播散[5]。对于NTS感染，多数免疫功能正常的病人产生强烈的肠道炎性反应造成明显的中性粒细胞向肠腔内趋化，表现为自限型胃肠炎[6]，而免疫功能不全的病人，存在不同程度免疫调节失衡状态，造成沙门菌属感染后病变无法局限于肠道，并可能进一步造成全身多部位的播散性感染，如先天缺乏白细胞介素-12(interleukin-12，IL-12)/IL-23免疫反应系统的人对于NTS高度易感[7-8]，HIV感染病人也是iNTS高危人群。

再者，有文献报道[9-10]其中一些NTS血清型似乎更加容易引发肠外感染，比如猪霍乱沙门菌、都柏林沙门菌、鼠伤寒沙门菌等。本小样本研究中16例NTS中猪霍乱沙门菌5例、都柏林沙门菌3例，与上述文献报道类似。故沙门菌形成侵袭性感染，一则与病人的免疫状态密切相关，再者与沙门菌的血清型有关。

23例侵袭性沙门菌感染病人中82.61%的病人沙门菌血培养阳性并具有血流感染的临床特征：大多数表现有高热(86.96%)，寒战(91.3%)，同时消化道症状不突出(30.43%腹痛/腹胀，30.43%腹泻)。血常规检查有超过一半的病人白细胞(56.5%)并不升高，且大多数病人(78.26%)的嗜酸性粒细胞减少。分析原因同样与沙门菌及宿主之间的免疫反应特点相关，对于伤寒沙门菌感染急性期，伤寒沙门菌能够逃逸肠道的固有免疫，并不引起大量的中性粒细胞聚集趋化[11]；而对于iNTS感染的病人多见于免疫功能低下的情况，如本研究中16例iNTS感染的病人中就有3例系统性红斑狼疮病人，3例恶性肿瘤化疗病人，4例糖尿病病人，这些疾病状态会影响感染后中性粒细胞的活化升高。亦有文献[12-13]报道粒细胞减少本身也是NTS血流感染的高危因素。

值得注意的是，23例侵袭性沙门菌感染病人中共有4例沙门菌感染性动脉瘤，分别累及腹主动脉、降主动脉、髂动脉及胸主动脉。感染性动脉瘤是成人沙门菌感染最严重的合并症，虽然发病率不高，但病死率高。沙门菌是感染性动脉瘤最常见的病原菌，约占所有病例的1/3[14]，这主要是由于沙门菌易感染受损组织，如粥样硬化的血管内皮等，从而导致动脉瘤的形成[15]。本研究中4例病人均为男性，均存在心血管方面的基础疾病，且血管影像学(包括计算机断层扫描血管成像和超声)均发现存在动脉硬化及动脉内皮不光滑的表现，这也构成沙门菌感染性动脉瘤形成的基础条件。感染性动脉瘤病死率高，早期确诊是降低病死率的关键，但临床中早期临床表现并不典型，易于漏诊，本研究中有3例病人至首都医科大学附属北京朝阳医院入院确诊前病史均超过1个月的时间。临床上对于沙门菌菌血症，同时合并有动脉粥样硬化的病人，应该警惕感染性动脉瘤形成的可能，早期完善血管的影像学检查。目前治疗主张以手术干预联合抗生素治疗为主。本研究中4例病人均采用动脉覆膜支架植入术+抗生素治疗，也是近年来感染性动脉瘤常采用的治疗方法。

沙门菌耐药是个全球问题，20世纪90年代早期沙门菌耐药率为20%～30%，至21世纪有些国家已上升至70%左右[15]。本研究中沙门菌对于氨苄西林和环丙沙星敏感度低，且与其他6种抗生素比较，差异有统计学意义，提示临床尽量避免选用。值得注意的是对于环丙沙星，耐药率虽然只有6.25%，但中介的菌株达到56.25%，提示沙门菌对环丙沙星的敏感度在下降。加拿大研究者于2005年首次发现耐环丙沙星的肯塔基沙门菌，耐药率为22%，2008至2009年间耐药率显著增加到57%[16]。2003至2009年，英国发现的492株非伤寒沙门菌中有103株对环丙沙星敏感度降低[12]。我国江西[17]、深圳[18]等地也有关于沙门菌对环丙沙星敏感度降低的报道。中国台湾地区猪霍乱沙门菌环丙沙星耐药率从2001至2004年的80%上升到2006至2011年的100%[19]。遗憾的是本研究中4例猪霍乱沙门菌未做环丙沙星的药敏试验。但其中3例同时对氯霉素+复方新诺明+氨苄西林耐药，也说明猪霍乱沙门菌的抗生素耐药率很高。

对于NTS感染病例，大多数为自限性，轻症病人不需要使用抗生素治疗，建议抗生素治疗指征为病情严重、侵袭性感染及高危人群(例如老年人、婴幼儿及免疫缺陷病人)，而伤寒沙门菌感染要求立即开始抗生素治疗，根据笔者的研究结果，氨苄西林和环丙沙星敏感度低，不适宜作为临床用药。目前三代头孢菌素和左氧氟沙星临床可以经验性选择，最终的抗生素选择仍需参考当地沙门菌药物敏感度及病人的药敏结果。由于沙门菌属感染的临床表现的多样性，具体的抗菌疗程需根据不同的宿主条件及疾病类型而确定[20]。

综上所述，本院沙门菌属感染的住院病人中主要表现为血流感染及肠外局灶感染的侵袭性病例，多见于中老年及合并基础疾病者，感染部位涉及全身多个系统，临床表现为多种疾病形式。多数病例有高热、寒战，消化道症状并不常见，超一半病例全血白细胞不升高且大部分嗜酸性粒细胞减少。动脉粥样硬化病人合并沙门菌血流感染时要警惕感染性动脉瘤的形成。抗生素治疗尽量避免选用氨苄西林及环丙沙星，可考虑选择三代头孢及左氧氟沙星。

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Clinicalanalysisof23adultcasesofinvasivesalmonellosis

Guo Yiqun，Wang Peng，Yang Chunxia，Gu Li*

(DepartmentofInfectiousDiseasesandClinicalMicrobiology，BeijingChaoyangHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China)

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of invasive salmonellosis for better clinical diagnosis and management.MethodsA retrospective investigation of the clinical manifestation, laboratory test, clinical course and outcome，antimicrobial susceptibility ofSalmonellaclinical isolates of 23 cases with invasive Salmonellosis were tested between March 2010 and October 2016 in Beijing Chaoyang Hospital.ResultsAmong the 23 invasive cases in this paper，17 patients were male patients，the median age was 62 years；Most of them(78.26%) had the basic disease/conditions. The median age of 12 cases with local infection(including 4 cases of infectious aneurysms)was 67.5 years, and 91.67% had underlying diseases. Most patients presented with high fever(86.96%)and chill (91.3%)，the intestinal symptom like diarrhea was infrequent(30.43%).The median count of blood leukocytes was 9.22(2.53，26.33)×109/L,13 cases (56.5%) of white blood cells (WBC)<10 ×109/L, and eosinophil% less than 0.5% were 78.26%.Nineteen cases were cured or improved, 2 cases transferred to other hospitals,and 2 cases died. The sensitivity ofSalmonellato ciprofloxacin and ampicillin were lower (37.5%, 34.78%respectively)(P<0.05).Intermediate to ciprofloxacin accounted for 56.25%.ConclusionThe incidence of invasive salmonellosis was associated with advanced age and presence of underlying diseases，which can take the form of a variety of diseases. It was characterized by high fever, chills, rare diarrhea. In the half of the cases, whole blood leukocytes did not increase and acidophilic granulocyte reduced. Clinicians should keep in mind that infected aortic aneurysm is highly possible in patients with atherosclerosis when blood bacteria cultivation result ofSalmonella. Antibiotics are chosen to avoid ampicillin and ciprofloxacin, which can be considered for three-generation cephalospore and levofloxacin.

Salmonella; invasive salmonellosis; infectious aneurysm; ciprofloxacin

*Corresponding author， E-mail：guli2013227@foxmail.com

时间：2017-10-14 16∶06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1606.022.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.021]

R516.3

2017-03-06)

编辑 陈瑞芳