人类白细胞抗原Ⅱ类基因多态性与中国人群尘螨过敏性鼻炎相关性研究

赵延明 王成硕 赵亚丽 张 媛,3* 张 罗,,3*

(1.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100730；2.北京市耳鼻咽喉科研究所 鼻病研究北京市重点实验室，北京 100005；3.首都医科大学附属北京同仁医院变态反应科，北京 100730)

·鼻部慢性炎症·

人类白细胞抗原Ⅱ类基因多态性与中国人群尘螨过敏性鼻炎相关性研究

赵延明1王成硕1赵亚丽2张 媛2,3*张 罗1,2,3*

(1.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 100730；2.北京市耳鼻咽喉科研究所 鼻病研究北京市重点实验室，北京 100005；3.首都医科大学附属北京同仁医院变态反应科，北京 100730)

目的探索人类白细胞抗原Ⅱ类基因(human leukocyte antigenⅡ，HLA-Ⅱ)多态性在中国人群中尘螨过敏性鼻炎发病中的作用。方法选取单纯尘螨过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)病人71例，健康对照92例，提取受试者外周血DNA，应用聚合酶链反应序列分型法(polymerase chain reaction sequence-based genotyping，PCR-SBT)进行HLA-Ⅱ 基因(DRB1、DQB1)分型。采用R软件进行HLA-Ⅱ基因频率统计及单倍体型分析包进行统计学分析，基因频率在AR与对照组中的比较应用χ2及Fisher精确检验分析，结果进行Bonferroni多重矫正。结果共检测到16个HLA-DRB1等位基因，13个HLA-DQB1等位基因。其中DQB1*06:01:01(P校正=0.010,OR=2.347, 95%CI：1.392～4.225)、DRB1*08:03:02(P校正=0.012,OR=3.213, 95%CI：1.732～7.821)，在尘螨过敏性病人中的基因频率较健康对照组增加，差异具有统计学意义。结果提示，HLA-DRB1*08:03:02和HLA-DQB1*06:01:01等位基因可能是中国人群尘螨过敏性鼻炎发病的风险因子。单倍体型DRB1*08:03-DQB1*06:01(19%vs4.8%，P校正=0.007，OR=4.232，95%CI：1.822～9.237)在病例组中频率增加。结论HLA-DRB1*08:03:02和HLA-DQB1*06:01:01等位基因可能是中国人群尘螨过敏性鼻炎发病的风险因子。

过敏性鼻炎；尘螨；人类白细胞抗原；DQB1；DRB1；基因多态性

过敏性鼻炎是免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介导的免疫相关的鼻腔黏膜炎性反应。受到基因、环境及基因和环境相互作用等多种致病因素共同作用的多基因复杂性疾病[1]。近二十年过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)的发病率呈现上升趋势，全世界范围内发病总人口达到14亿，影响病人的生活、工作学习、睡眠质量等[2]。

人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因家族位于6号染色体短臂2区1带，编码HLA复合体蛋白通过抗原呈递过程中的作用，在机体免疫系统区分“自身”和“异己”、启动免疫反应中发挥了重要作用[3]，因此在免疫应答、移植排斥反应及变态反应性疾病的遗传易感性中也发挥了重要作用[4]。在HLA基因家族中，由于HLA-Ⅱ类基因功能与外源性抗原呈递关系密切，所以在感染性疾病、过敏性疾病的相关性研究中得到广泛关注。HLA-Ⅱ复合体通过影响TH1/TH2细胞免疫反应平衡，在过敏性疾病中的作用很早就有学者[5]报道。Shiina等[3]在对HLA-Ⅱ基因(HLA-DRB1、HLA-DQB1)遗传学模式和相关疾病的Meta分析研究中，发现HLA-DRB1 和HLA-DQB1 2个基因与特异性IgE介导的变态反应性疾病具有很强的相关性。其他学者[6-10]的研究也证实了HLA-Ⅱ基因HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP与气传过敏原[6-8]及尘螨的相关性。有研究者[9]对德国的40个核心家庭的100对双胞胎儿童的连锁不平衡进行了分析，发现在特异性过敏原(蒿草、桦树、猫毛、尘螨)IgE中只有尘螨特异性IgE与HLA-DRB1、HLA-DQB1基因具有相关性，而其他种类的过敏原则未发现相关性。

尘螨是生活中最常见的气传过敏原[11]。其中，屋尘螨在体外实验中已经证实可以活化呼吸道上皮细胞，诱导趋化因子的释放从而引发气道炎性反应[12]。尘螨与HLA-DRB1、HLA-DQB1的相关性研究得到了学者们的广泛关注，研究[13-14]报道了HLA-DRB1和HLA-DQB1基因多态性与过敏性疾病的相关性。但是，HLA复合体等位基因家族成员众多，各个等位基因间存在明显的连锁不平衡、共显性遗传等特点，为探索HLA基因与疾病的相关性提出了难题[15]。这些都是造成HLA基因多态性与AR相关性研究结果存在较大差异的原因[16-19]。本研究旨在探索HLA-Ⅱ 基因(DQB1、DRB1)多态性和中国人群尘螨过敏性鼻炎发病机制的相关性。

1 对象与方法

1.1研究对象

选取2014年2月至2015年7月就诊于首都医科大学附属北京同仁医院鼻科门诊的AR病人71例，健康对照92例。

AR诊断标准采用变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年,天津)[20]。主要临床症状：打喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞等症状出现 2 个或以上，每天症状持续或累计在 1 h 以上，可伴有眼痒、流泪和眼红等眼部症状；体征：常见鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物；至少一种变应原皮肤点刺实验(skin prick test，SPT)和/或血清特异性 IgE 阳性。皮肤点刺试验：使用标准化变应原试剂,在前臂掌侧皮肤点刺,20 min后观察结果。每次试验均应进行阳性和阴性对照,阳性对照采用组胺,阴性对照采用变应原溶媒。按相应的标准化变应原试剂说明书判定结果。皮肤点刺试验应在停用抗组胺药物至少7 d后进行；入组病人临床表现与皮肤点刺试验和血清特异性IgE检测结果相符且二者检测结果均显示尘螨过敏原阳性。

对照病例入选标准：无鼻部症状，与病例组来之同一地区，无其他重大慢性疾病的健康人群。并且性别及年龄与病例组相匹配。

排除标准：排除病例组配偶及居住在一起的非血缘亲属。健康对照组与病例组具有相似的人口统计学特征。通过问卷调查的方式减少病例和对照组因生活环境不同而导致的环境暴露因素差异，同时了解对照组人群的年龄、性别、民族。

参与研究的所有受试者均来自中国北方汉族人群。本实验经过北京同仁医院伦理委员会通过批准，并且所有受试者或监护人均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1 基因分型测序

采集受试者每人肘静脉血5 mL，EDTA抗凝管于-20 ℃暂存，按基因组DNA提取试剂盒(北京天根试剂盒)操作说明提取DNA，-80 ℃冻存备用。应用美国应用生物(Applied Bio systems)公司ABI 3730XL测序仪进行上机测序。测序结果导入ATF分型软件中，进行样品的分型结果的判读。

1.2.2 血清尘螨特异性IgE检测

应用瑞典法玛西亚公司UniCAP250全自动过敏原分析仪对病例组人群血清对屋尘螨和粉尘螨sIgE进行定量检测。检测结果大于0.35 kU/L具有阳性意义。具体分级如下，0级：0；1级：0.35～0.70 kU/L；2级: 0.71～3.5 kU/L; 3级：3.51～7.5 kU/L; 4级：7.6～17.5 kU/L; 5级：17.6～50 kU/L, 6级：>50 kU/L。

1.2.3 SPT检测

检测试剂采用德国默克公司标准化试剂。共检测常见吸入过敏原21组(43种)，具体如下，动物毛：仓鼠上皮、狗上皮、兔上皮、猫上皮、豚鼠上皮；树1：榛属、杨属、榆科、柳属、桤木；树2：桦木、水青冈、栎属、悬铃木属；禾本科：天鹅草、鸭茅、黑麦草、梯牧草、龙须草、牛尾草；禾本科及谷类：禾木科、大麦、燕麦、黑麦、小麦；艾蒿、蒲公英、大豚草、藜、葎草、刺槐、德国小蠊、松、长叶车前草、新月弯孢属、白色念珠菌、特异青霉、交链孢霉属、烟曲霉菌、粉尘螨和屋尘螨。组胺(5 mg/L)为阳性对照，皮丘应≥ 3 mm。过敏原皮丘大小与组胺皮丘大小相比为皮肤指数(skin index，SI)。

1.3统计学方法

2 结果

2.1受试人群特点

所有受试者均为中国北方城市人口，其中大部分来自北京及河北。71位尘螨AR病人的平均年龄为(24.6±11.2)岁，男性占54.9%，女性占45.1%；92位健康对照受试者平均年龄(26.5±7.1)岁，男女所占比例分别为55.4%、45.6%(表1)。

ItemARControlSubjectsnumber7192Age/a24.6±11.226.5±7.1Gender Male39(54.9)51(55.4) Female32(45.1)41(45.6) SPTD1,D2Negative EthnicityHanpopulationHanpopulation

AR: allergic rhinitis;D1:Derp;D2:Derf;SPT: skin prick test.

2.2相关性分析

2.2.1HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因频率分析

分型得到16个HLA-DRB1等位基因及13个HLA-DQB1等位基因。在对DRB1等位基因统计学分析后发现3个等位基因频率差异具有统计学意义(DRB1*14:05:01,P=0.027;DRB1*15:01,P=0.008;DRB1*08:03:02,P=0.000)，但在多重校正后只有DRB1*08:03:02差异具有统计学意义(P=0.000,Pc=0.012,OR=3.213, 95%CI:1.732～7.821)，详见表2、表3。而对于DQB1基因分型后发现了5个DQB1等位基因(DQB1*05:02:01,P=0.024;DQB1*05:03:01,P=0.020;DQB1*06:02:01,P=0.011; DQB1*06:04:01,P=0.044;DQB1*06:01:01,P=0.000)在AR组和病例组中基因频率差异具有统计学意义。但是5个等位基因中只有DQB1*06:01:01(P=0.000,Pc=0.010,OR=2.347: 95%CI:1.392～4.225)在多重矫正后P值仍具有统计学意义(Pc为矫正后的P值)。

2.2.2HLA-DRB1和HLA-DQB1单倍体型分析

共有发现20个单体型，其中出现频率最高的单倍体型是DRB1*09:01-DQB1*03:03，AR和对照组中的频率分别为：35.2%、30.4%。DRB1*08:03-DQB1*06:01单倍体型频率与AR存在相关性，并在多重校正后仍具有统计学意义(AR:19.0%，对照:4.8%；P=0.000，Pc=0.007，OR=4.232；95%CI:1.822～9.237)，详见表4。

3 讨论

HLA是人类基因组中多态性最为复杂的一个家族，其基因功能主要是将抗原蛋白质多肽呈递给T细胞受体(T-cell receptors, TCR)启动机体免疫反应[3]。为此，HLA基因在自身免疫性疾病和获得性免疫疾病中发挥了重要作用。研究[21-23]报道了HLA基因与1型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的相关性。在过敏性疾病的相关研究中，HLA与AR、哮喘、过敏性皮炎都有相关性的报道[18-19,24]。然而，回顾HLA与AR的研究结果发现，虽然学者发现了众多相关等位基因，但是其中得到重复性验证的结果并不多见。HLA与AR研究结果的不一致性一方面可能是由于AR表型的异质性的影响，另一方面可能与HLA基因在不同人群中的遗传差异导致。通过明确的疾病表型(如单纯尘螨过敏)及相同人群的基因关联研究才更有可能发现过敏性疾病的相关风险基因[25]。为此，本研究选择了单纯尘螨过敏的AR病人作为病例人群保证研究疾病表型的同质性。而尘螨过敏原是中国人群AR病人最常见的过敏原[11]，分析HLA基因DRB1、DQB1与中国汉族人群尘螨过敏性鼻炎的相关性对探寻AR发病机制及易感人群具有重要意义。

经过统计学分析发现HLA-DQB1*06:01:01和HLA-DRB1*08:03:02 2个风险等位基因在AR组中的频率高于对照组。而单倍体型的分析结果也证实了这2个等位基因组成的单倍体型与疾病的相关性。

表2 HLA-DRB1等位基因在AR组和对照组基因频率差异Tab.2 Frequencies of HLA-DRB1 phenotypes in AR patients, compared with normal controls

表3 HLA-DQB1等位基因在AR组和对照组基因频率差异Tab.3 Frequencies of HLA-DQB1 phenotypes in AR patients, compared with normal controls

表4 HLA基因单倍体型分析Tab.4 Haplotype analysis of the HLA genes in AR patients and normal controls

HLA:human leukocyte antigen;AR: allergic rhinitis;NA:not applicable;NS: not significant;OR: odds ratio;Pc: correctedPvalue.

HLA与AR的相关性已有学者报道，如Bonnelykke等[26]通过全基因组相关性研究的Meta分析报道了HLA-DBQ1、HLA-B是与过敏相关性最强的10个基因位点中的2个位点；Andiappan 等[27]则发现了HLA-DQB1、HLA-DRB1和HLA-DQA2基因与新加坡华人过敏性鼻炎的相关性。同样的，Kim 等[28]在韩国人群过敏性鼻炎的研究中报道了HLA-DRB1*04：03与AR的相关性。Wang等[19]在中国人群的艾蒿敏感的过敏性鼻炎中发现了HLA-DQA1*02：01、DQB1*06：02基因频率增加，而DQA1*03：02基因频率在AR组中较低，说明DQA1*03：02可能是AR的易感基因，而HLA-DQA1*02：01、DQB1*06：02则具有一定的保护性作用。但是，其他学者[17]的相关性研究却未能发现DRB1、DQA1,DQB1及DPB1与AR具有相关性。韩国一项研究[24]显示，对于HLA等位基因进行血清型分组后，HLA-DRB1*08在过敏性皮炎伴发食物敏感症中具有一定的保护性作用。而本课题组的研究中HLA-DRB1*08:03:02在中国人群AR病人中具有较高的基因频率。比对不同人群的HLA基因频率发现，HLA-DRB1*08:03:02在亚洲人群中较常见，而在欧洲人群中则相对罕见[29]。这些研究结果一方面提示了AR与HLA基因存在紧密的关联性，另一方面不同人群及对不同过敏原敏感的AR病人中得到的结果并不一致也说明了人群遗传学背景对研究的影响。

通过研究HLA-DRB1、HLA-DQB1 2个基因多态性与中国人群单纯尘螨过敏的病人相关性，笔者发现了HLA-DRB1*08:03:02及HLA-DQB1*06:01:01可能是AR发病的风险因素。本研究的主要不足在于样本量不大，加之HLA基因家族数目繁多的等位基因，基因分型的结果难以覆盖所有等位基因。这也是困扰复杂疾病等位基因关联研究的困难之一。同时，尘螨过敏原组分的复杂，HLA对特异性抗原的识别呈递具有严格的限制性，这也是发现风险等位基因的重要障碍[30-31]。最后，现行应用的血清特异性IgE 检测系统UniCAP 250也无法做到对所有尘螨特异性抗原成分进行检测，而尘螨抗原组分间的相似性及交叉免疫特性导致单纯尘螨过敏的AR表型也存在一定程度的异质性。为此，本研究发现的HLA等位基因与AR的相关性有待在未来的研究中进一步验证。

[1] Ober C, Yao T C. The genetics of asthma and allergic disease: A 21st century perspective[J]. Immunol Rev, 2011, 242:10-30.

[2] Settipane R A, Charnock D R. Epidemiology of rhinitis: allergic and nonallergic[J]. Clin Allergy Immunol, 2007, 19:23-34.

[3] Shiina T, Inoko H, Kulski J K. An update of the hla genomic region, locus information and disease associations: 2004[J]. Tissue Antigens, 2004, 64(6):631-649.

[4] Gannage M, da Silva R B, Munz C. Antigen processing for mhc presentation via macroautophagy[J]. Methods Mol Biol, 2013, 960:473-488.

[5] Murray J S, Madri J, Tite J, et al. Mhc control of CD4+t cell subset activation[J]. J Exp Med, 1989, 170(6):2135-2140.

[6] Cardaba B, Cortegano I, Florido F, et al. Genetic restrictions in olive pollen allergy[J]. J Allergy Clin Immunol, 2000, 105(2 Pt1):292-298.

[7] D’Amato M, Picardi A, Menna T, et al. Hla-drb1* and allergy to parietaria: linkage and association analyses[J]. Hum Immunol, 1999, 60(12):1250-1258.

[8] Senechal H, Geny S, Desvaux F X, et al. Genetics and specific immune response in allergy to birch pollen and food: evidence of a strong, positive association between atopy and the hla class ii allele hla-dr7[J]. J Allergy Clin Immunol, 1999, 104(2 Pt 1):395-401.

[9] Stephan V, Kuehr J, Seibt A, et al. Genetic linkage of hla-class ii locus to mite-specific IgE immune responsiveness[J]. Clin Exp Allergy, 1999, 29(8):1049-1054.

[10] Blumenthal M N. Positive association between hla-drb1*07 and specific ige responses to purified major allergens of D. pteronyssinus (Der p 1 and Der p 2)[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2002, 88(2):147-149.

[11] Zhang Y, Zhang L. Prevalence of allergic rhinitis in China[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2014, 6(2):105-113.

[12] Pichavant M, Charbonnier A S, Taront S, et al. Asthmatic bronchial epithelium activated by the proteolytic allergen der p 1 increases selective dendritic cell recruitment[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 115(4):771-778.

[13] Potaczek D P, Kabesch M. Current concepts of IgE regulation and impact of genetic determinants[J]. Clin Exp Allergy, 2012, 42(6):852-871.

[14] Movahedi M, Moin M, Gharagozlou M, et al. Association of hla class ii alleles with childhood asthma and total ige levels[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol, 2008, 7(4):215-220.

[15] Tokunaga K. Lessons from genome-wide search for disease-related genes with special reference to hla-disease associations[J]. Genes (Basel), 2014, 5(1):84-96.

[16] Munthe-Kaas M C, Carlsen K L, Carlsen K H, et al. Hla dr-dq haplotypes and the tnfa-308 polymorphism: associations with asthma and allergy[J]. Allergy, 2007, 62(9):991-998.

[17] Hu C, Hsu P N, Lin R H, et al. Hla dpb1*0201 allele is negatively associated with immunoglobulin e responsiveness specific for house dust mite allergens in taiwan[J]. Clin Exp Allergy, 2000, 30(4):538-545.

[18] Kim Y K, Oh S Y, Oh H B, et al. Positive association between hla-drb1*07 and specific ige responses to purified major allergens of d. Pteronyssinus (der p 1 and der p 2)[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2002, 88(2):170-174.

[19] Wang M, Xing Z M, Yu D L, et al. Association between hla class Ⅱ locus and the susceptibility to artemisia pollen-induced allergic rhinitis in chinese population[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2004, 130(2):192-196.

[20] 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组. 变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年，天津)[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2016, 51(1):6-24.

[21] Lipponen K, Gombos Z, Kiviniemi M, et al. Effect of hla class i and class ii alleles on progression from autoantibody positivity to overt type 1 diabetes in children with risk-associated class Ⅱ genotypes[J]. Diabetes, 2010, 59(12):3253-3256.

[22] de la Concha E G, Cavanillas M L, Cenit M C, et al. Drb1*03:01 haplotypes: differential contribution to multiple sclerosis risk and specific association with the presence of intrathecal IgM bands[J]. PLoS One, 2012, 7(2):e31018.

[23] MacKay K, Eyre S, Myerscough A, et al. Whole-genome linkage analysis of rheumatoid arthritis susceptibility loci in 252 affected sibling pairs in the united kingdom[J]. Arthritis Rheum, 2002, 46(3):632-639.

[24] Park H, Ahn K, Park M H, et al. The hla-drb1 polymorphism is associated with atopic dermatitis, but not egg allergy in korean children[J]. Allergy Asthma Immunol Res, 2012, 4(3):143-149.

[25] Ober C, Hoffjan S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery[J]. Genes Immun, 2006, 7(2):95-100.

[26] Bonnelykke K, Matheson M C, Pers T H, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies ten loci influencing allergic sensitization[J]. Nat Genet, 2013, 45(8):902-906.

[27] Andiappan A K, Wang de Y, Anantharaman R, et al. Genome-wide association study for atopy and allergic rhinitis in a singapore chinese population[J]. PLoS One, 2011, 6(5):e19719.

[28] Kim Y K, Oh H B, Oh S Y, et al. Hla-drb1*07 may have a susceptibility and drb1*04 a protective effect upon the development of a sensitization to house dust mite dermatophagoides pteronyssinus[J]. Clin Exp Allergy, 2001, 31(1):110-115.

[29] Schmidt A H, Solloch U V, Pingel J, et al. High-resolution human leukocyte antigen allele and haplotype frequencies of the polish population based on 20,653 stem cell donors[J]. Hum Immunol, 2011, 72(7):558-565.

[30] Verhoef A, Higgins J A, Thorpe C J, et al. Clonal analysis of the atopic immune response to the group 2 allergen of dermatophagoides spp.: identification of HLA-DR and-DQ restricted t cell epitopes[J]. Int Immunol, 1993, 5(12):1589-1597.

[31] Higgins J A, Thorpe C J, Hayball J D, et al. Overlapping T-cell epitopes in the group I allergen of dermatophagoides species restricted by hla-dp and hla-dr class ii molecules[J]. J Allergy Clin Immunol, 1994, 93(5):891-899.

AssociationbetweenhumanleukocyteantigenⅡ (HLA-Ⅱ)genepolymorphismandhousedustmites-sensitiveallergicrhinitisinChinesesubjects

Zhao Yanming1, Wang Chengshuo1, Zhao Yali2, Zhang Yuan2,3*, Zhang Luo1,2,3*

(1.DepartmentofOtorhinolaryngologyHeadandNeckSurgery,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China; 2.BeijingKeyLaboratoryofNasalDiseases,BeijingInstituteofOtorhinolaryngology,Beijing100005,China; 3.DepartmentofAllergy,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China)

ObjectiveTo elucidate the human leukocyte antigenⅡ (HLA-Ⅱ) gene alleles associated with allergic rhinitis (AR) in house dust mites sensitive ( HDM-sensitive) Han Chinese subjects.MethodsSeventy-one patients with AR and 92 healthy subjects were recruited to this case control study. Frequencies ofHLAwere estimated by using the R statistical analysis package. Significance was evaluated usingχ2test and Fisher exact test. For multiple allelic frequency comparisons, Bonferroni correction was applied. Genotyping ofHLA-DRB1 andHAL-DQB1 was performed by the polymerase chain reaction sequence-based genotyping method.ResultsA total of 16 alleles of theHLA-DRB1 locus and 13 alleles of the HLA-DQB1 locus were genotyped in the entire study cohort; of which the frequencies of allelesDQB1*06:01:01 (P=0.010,OR=2.347, 95%CI：1.392-4.225) andDRB1*08:03:02 (P=0.012,OR=3.213, 95%CI：1.732-7.821) were significantly increased in HDM-sensitive AR patients compared to healthy controls and considered to be a risk factor for AR in Chinese Han subjects. The frequency of haplotype DRB1*08:03-DQB1*06:01 in HDM-sensitive AR group was also significantly higher than that in the control group (19%vs4.8%,P=0.007,OR=4.232；95%CI：1.822-9.237).ConclusionHLA-DRB1*08:03:02 andHLA-DQB1*06:01:01 are associated with mites-sensitive AR and may confer a risk for development of AR in Han Chinese subjects sensitized to HDM.

allergic rhinitis； house dust mites(HDMs); human leukocyte antigen(HLA);DQB1;DRB1; gene polymorphism

国家自然科学基金(81420108009，81630023,81470678，30872846)，北京市自然科学基金(7102030)，北京市卫生局青年科学研究资助课题(QN2008-024)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81420108009，81630023,81470678，30872846)，Natural Science Foundation of Beijing(7102030)，Funds for Young Scholars by Beijing Public Health Bureau(QN2008-024)

*Corresponding authors， E-mail：summer_zhang1211@126.com, dr.luozhang@139.com

时间：2017-10-14 16∶06

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1606.020.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.012]

R765

2017-07-07)

编辑 孙超渊