哮喘-慢阻肺重叠综合征与肺栓塞发生风险的相关性研究

李庭辉 陈宏

哮喘-慢阻肺重叠综合征与肺栓塞发生风险的相关性研究

李庭辉 陈宏

在2014年，哮喘-慢阻肺重叠综合征(Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS)被全球哮喘防治创议(GINA)和慢阻肺全球防治创议(GOLD)提出。这一概念的提出基于对大量文献和共识的详细解读。哮喘是一种引起气道狭窄的急性炎症性状态，可以引起呼吸困难、咳嗽及胸闷[1-2]。哮喘十分常见，尽管它的患病率随着地区的不同发生着明显变化，从1%-18% 不等[3-4]。2010-2011年，一个在中国跨越了8个省份的近期的流行病学调查研究分析预计，在14岁以上的人群中，哮喘的患病率为1.24%[5]。然而，这一数据在过去的20年间显著上升。GOLD 2017将慢阻肺定义为一种常见的、可以预防和治疗的疾病。慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 主要是由于显著暴露于有毒颗粒或气体导致气道和/或肺泡异常，典型的临床表现为持续性呼吸系统症状和气流受限。有证据显示慢阻肺的患病率也在发生明显上升[6]。近期的一项提取了80项研究的调查发现，随着国家、人群、诊断和分类慢阻肺方法的不同，慢阻肺的患病率从0.2%到37%不等[6]。在中国，一项以人口为基础的大规模流行病学研究显示，40岁及以上人群中慢阻肺的患病率预计为8.2%[7]。目前为止，关于ACOS的定义在全球范围内都是非常模糊的: 首先，是以持续性气流受限为特征；其次，ACOS同时具备哮喘和慢阻肺的特征，也就是说对于同一患者，有哮喘和慢阻肺同时并存才可以诊断为ACOS。因此,ACOS的诊断基于识别其与哮喘和慢阻肺共有的特征。ACOS的患病率在阻塞性气道疾病患者中为 15%-20%[9]，且随着年龄的增高而上升。肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是以各种栓子阻塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)为肺栓塞的最常见类型，占肺栓塞中的绝大多数，通常所称肺栓塞即指PTE。肺栓塞是一种威胁生命的疾病[10]，根据最近的报道显示其发病率有所上升[11]。西方国家总人群肺栓塞年发生率约为0.5‰，其死因顺位在全部死因的第三位,仅次于肿瘤和心肌梗死。在国内,阜外医院连续例尸检资料证实肺段以上的肺栓塞占心血管疾病的11%,肺栓塞占肺血管病第一位。

有研究显示，ACOS与肺栓塞发生的风险性增加相关，尤其是频繁急性加重的患者，即使是在年轻成年患者或是没有合并症的患者中[12]。这个结果来源于ACOS疾病本身及其合并症对肺的病理生理或/和炎症的直接作用，以及大剂量激素治疗对血栓前状态的影响。因此，虽然ACOS和肺栓塞代表不同的疾病，但是这些重要的慢性疾病可能存在密切的联系。认识影响ACOS和/或肺栓塞发展的风险因素，提高对肺栓塞在ACOS中的发生的诊断意识是具有重要临床意义的，现就ACOS与肺栓塞发生风险相关因素的研究进展作一综述如下。

ACOS的发病机制

PTE血栓形成的机制

PTE发生、发展的病理生理机制十分复杂。各种作用机制间的相互影响，使PTE病理生理机制繁复,甚至出现难以解释的表现的原因所在。魏尔啸三要素( Virchow’striad)，即高凝状态、血流淤滞和血管壁损伤决定了PTE的危险因素，其中血管因素尤为重要。血管由内层(内皮细胞和内皮下基底膜)、中层(平滑肌细胞及其间质)和外层(成纤维细胞及其间质)构成,其中内皮细胞并非单纯的血管内衬,大量研究证实血管内皮是一个动力器官，它可以通过膜受体感知血流动力学和血源性信号的变化，合成并分泌多种生物活性物质，对于抗血栓形成具有重要作用。它分泌的前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)具有舒张血管、抑制血小板黏附、抑制血管平滑肌细胞增生的功能[20]；内皮细胞释放的组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)可使纤溶酶原转变为纤溶酶溶解纤维蛋白(原),在内皮细胞受损伤或激惹时表达组织因子从而启动凝血过程；内皮细胞合成释放血管性血友病因子(vWF),内皮下基底膜有与vWF的结合位点,基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集,激活的血小板为凝血过程提供了反应平台；同时在一些个体中有先天性或获得性的超大分子的vWF，其在高切应力作用下,可直接激活血小板和改变血小板膜糖蛋白并引起血小板粘附[21]。由此可见，血管内皮损伤与血栓形成具有极其密切的关系。

ACOS对PE发生风险的影响

重叠综合征引起的低氧血症是诱发血管内皮损伤的重要机制，其通过氧化应激作用、细胞因子、炎性介质的介导作用、血管因素等多种机制造成低氧血症，目前研究认为，缺氧主要通过刺激蛋白激酶B途径使胞内缺氧诱导因子1(hypoxia-induciblefactors 1,HIF-1)水平升高并在胞核内浓聚,整合到具体的DNA序列目标基因中[22],从而增强缺氧诱导基因转录,造成细胞损害。血管内皮细胞的损伤减少了内皮一氧化氮的激活[23]，进而导致纤溶酶原激活物抑制剂-1、vWF的水平上升[24]；同时，ACOS造成的慢性缺氧还可导致肺血管收缩并产生缺氧性肺动脉高压(hy-poxic pulmonary hypertension,HPH),这一重要改变促使肺循环的重建，主要的肺血管重构及血管收缩可能导致原位血栓形成[25]；这些联合因素在哮喘和慢阻肺急性发作期主要导致不伴有深静脉血栓形成的PE发生[26]；这就支持了哮喘和慢阻肺伴低氧血症是PE发生的关键因素的说法[27]。

ACOS合并症对PE发生风险的影响

ACOS的合并症包括房颤、高血压、糖尿病、高脂血症、脑卒中、心力衰竭、下肢骨折、肺心病和恶性肿瘤等，这些严重合并症对肺栓塞的发生发展同样具有重要作用，它们为肺栓塞危险因素的具备提供了重要条件。在Kumbhare S et al.的研究中[28]，将ACOS组和单纯疾病组(单纯哮喘组或单纯慢阻肺组)进行了比较。与单纯慢阻肺组相比，ACOS组更易存在至少1种合并症(例如糖尿病、高血压、恶性肿瘤等)、更频繁的急诊访问/住院治疗和急性呼吸事件，这些均是PE的诱发因素。先前对于住院风险影响因素的研究显示，例如肺癌[29]及肺心病[30]等合并症与ACOS组群的1年全因住院治疗风险相关性最高，同时，这两个因素也与PE的发生相关[31]。研究显示，在合并症方面，PE的相对发病率指数(incidence rate ratio，IRR)在ACOS组不同种类合并症中均高于非ACOS组，ACOS组是单纯疾病组发展为PE风险的2倍[12]。

类固醇对PE发生风险的影响

抗炎药，尤其是吸入糖皮质激素，是支气管哮喘或AECOPD治疗的主要用药，ACOS也是一种需经常使用吸入糖皮质激素治疗的系统性炎症性疾病。ACOS可分为2种表型，分别是Th2高嗜酸性粒细胞为主型和Th2低中性粒细胞为主型[32]。当嗜酸性粒细胞为主型对类固醇应答良好时，低氧血症可能减轻[33]，因此会降低高凝状态风险[34]。相似的，在Wedzicha的报告中，血液中嗜酸性粒细胞数量越高，由吸入糖皮质激素引起的急性发作降低的程度越大。这项发现可能揭示AECOPD患者血液中嗜酸性粒细胞计数可以指导急性发作期口服激素的使用[35]。此外，根据Chen et al研究，慢阻肺患者高剂量的吸入糖皮质激素可以提高肺功能，减少急性发作的次数，促进症状的缓解，从而降低低氧血症的风险[36]。这些发现可能解释在ACOS组中使用类固醇者比不使用者具有更低PE发生风险的原因。

然而类固醇诱导高凝状态已经被报道数年，内源性皮质醇过量与血栓栓塞风险有关，但这种相关性是否适用于外源性糖皮质激素仍不确定。类固醇可诱导血栓前状态，在不考虑剂量的情况下，使用类固醇的患者发生PE的风险可能更高，尤其是在使用的第一个月[37]。为了验证外源性糖皮质激素使用与血栓栓塞间的关系，Yeh及其团队进行了一项研究，该研究发现糖皮质激素使用者血栓栓塞的风险增加[12]。结果同样适用于吸入性糖皮质激素和肠道起作用糖皮质激素。因此，在避免发生PE过程中，对于ACOS组中易发生PE的患者，适宜的类固醇剂量以及适当缩短类固醇的使用时长，对降低PE发生风险具有关键性作用。

小 结

通过分析当前有关ACOS和PE之间相互作用的文献，证实了两者之间复杂的关系。哮喘和慢阻肺伴低氧血症是PE发生的重要因素之一；同时，合并症如高血压,糖尿病和恶性肿瘤这些与动脉粥样硬化相关的静脉和动脉疾病，也可能在PE的发生中发挥作用；此外，适宜的类固醇剂量和适当缩短类固醇的使用期对降低PE发生风险具有关键作用。综合这些因素，证实了ACOS及其相关因素对PE的发生具有重要影响。这些项研究应该为临床医生敲响警钟，意识到ACOS与PE发生发展的相关性。虽然有证据表明ACOS和PE之间具有复杂的相互作用，但仍需要更多的研究，以便更进一步地了解这些关系及其可能的意义。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.043

150081 黑龙江 哈尔滨， 哈尔滨医科大学附属第二医院 呼吸内科

陈宏，E-mail:chenhong744563@aliyun.com

2017-03-21]