学龄前儿童呼出一氧化氮及气道高反应性与哮喘控制的相关性研究

曾 靖,胡 琦，钟世民，范文婷，吴雪婷，廖 伟

(第三军医大学西南医院儿科,重庆 400038)

论著·临床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.025

学龄前儿童呼出一氧化氮及气道高反应性与哮喘控制的相关性研究

曾 靖,胡 琦，钟世民，范文婷，吴雪婷，廖 伟△

(第三军医大学西南医院儿科,重庆 400038)

目的探讨学龄前哮喘儿童不同控制阶段气道高反应性指标(脉冲震荡肺功能检测指标)、呼出一氧化氮(FeNO)与哮喘控制的相关性。方法选取2015年4月至2017年2月该院儿科门诊确诊的哮喘儿童74例，体检检查肺功能及FeNO的儿童25例作为对照，年龄3～5岁，根据2016年版儿童支气管哮喘防治指南标准分为3组：控制组(n=26)、非控制组(n=48)及对照组(n=25)，收集所有入组患儿FeNO及脉冲震荡肺功能检测指标呼吸道总阻力(R5)、中心呼吸道阻力(R20)、周边呼吸道阻力(R5-20)、电抗面积(AX)、周边弹性阻力(X5)、响应频率(Fres)等数据，分析3组间FeNO、脉冲震荡肺功能检测值及其相关性。结果(1)非控制组FeNO检测值(34.00±18.17)明显高于控制组(20.23±11.07)及对照组(28.00±17.30)(P<0.05)。非控制组AX检测值(37.29±15.27)明显高于控制组(30.17±9.50)(P<0.05)。(2)控制组R20与FeNO呈弱负相关(P<0.05)，非控制组、对照组R20与FeNO无相关性(P>0.05)。非控制组、控制组及对照组FeNO与R5、R5-20、AX、X5、Fres均无明显相关性(P>0.05)。结论学龄前哮喘儿童FeNO可反映气道嗜酸性粒细胞炎症控制，不能反映气道高反应性；FeNO与脉冲振荡肺功能指标(气道高反应性指标AX等)联合使用更能精确判断哮喘是否控制。

哮喘；气道高反应性；儿童

支气管哮喘是一种以气道高反应性为特征的气道慢性炎症性疾病，具有异质性[1]。调查显示儿童哮喘发病在中国呈逐年递增的趋势，2009-2010年我国城市中儿童哮喘的总患病率为3.02%，严重危害儿童健康[2]。目前临床可通过诱导痰嗜酸性粒细胞分类计数和呼出一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide，FeNO)检测等无创检查方法进行哮喘气道炎症的评估。尤其是FeNO检测操作简单、无创、可重复性高，被美国胸科协会(American Thoracic society，ATS)推荐作为反映气道炎症特别是气道嗜酸性细胞炎症的一项生物标志[3]，并与炎症严重程度相关[4]。哮喘气道高反应性(bronchial hyper responsiveness,BHR)的评估常常用肺通气功能检测[5]。但学龄前儿童由于年龄小、理解力差及其自身生理特点， 不能主动完成传统的用力呼气肺功能检测，脉冲振荡肺功能(IOS)技术的出现解决了这一问题，该技术目前已广泛应用于临床。虽然指南并不推荐评估BHR及气道炎症严重程度作为哮喘临床用药决策及临床控制减药、停药依据，但在成人哮喘研究中发现，尽管哮喘临床控制良好，但仍可能存在BHR及气道炎症，造成以后的气道重塑[6-7]。目前，哮喘控制、气道炎症及BHR相关性的研究存在争议。准确了解学龄前儿童哮喘控制、气道炎症及BHR的关系，有助于判断儿童哮喘远期预后，防止气道重塑。因此本研究通过横断面调查，研究学龄前儿童哮喘控制、BHR指标(IOS指标)与FeNO之间相关性及临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年4月至2017年2月本院儿科门诊确诊的哮喘儿童74例，体检检查肺功能及FeNO的儿童25例，年龄3～5岁。其中所有哮喘患儿均符合全球哮喘防治创议(GINA)(2008版)[5]的诊断标准。诊断儿童支气管哮喘后维持低剂量糖皮质激素(ICS)吸入治疗3个月。结合最新版儿童支气管哮喘防治指南症状控制水平分级[1]，将哮喘患儿分为控制组(良好控制，n=26)和非控制组(包括部分控制和未控制，n=48)，同时将体检儿童纳入对照组(n=25)。小于6岁哮喘患儿症状控制水平分级：过去4周内，持续至少数分钟的哮喘日间症状超过1次；夜间因哮喘憋醒或咳嗽；应急缓解药物使用每周超过1次；因哮喘出现活动受限。上述症状均无为良好控制；存在1～2项为部分控制；存在3～4项为未控制。本研究通过本院伦理委员会批准且患儿家长知情同意。纳入标准：(1)年龄3～5岁，性别不限；(2)既往明确诊断为支气管哮喘；(3)病情严重程度为轻-中度持续性支气管哮喘，并维持低剂量ICS吸入治疗3个月；(4)依从性好，治疗前后均能配合完成ISO、FeNO检测。排除标准：(1)有慢性活动性肺部疾病；(2)纳入研究前4周有哮喘急性发作需要全身使用ICS；(3)肺功能测定前6 h吸入ICS和(或)短效支气管舒张剂；(4)FeNO测定前4 h进行剧烈运动；(5)FeNO测定前进食菠菜、动物内脏等含氮高的食物，测定2 h内饮用咖啡、可乐等刺激性饮料；(6)未同时完成FeNO及ISO检测。

1.2方法

1.2.1FeNO的测定 所有患儿接受激素治疗3个月后测定FeNO，测定采用纳库仑电量传感器Sunvou，计量单位为ppb，测定方法符合《一氧化氮呼气测定指南》[8]，测定前向患儿解释测定方法并观看录像。测试时测试对象取端坐位，平静呼吸，测试对象吸入NO气体接近肺总量，然后以50 mL/s的流速呼气，记录测定结果。

1.2.2ISO测定 采用德国耶格公司(Jaeger)脉冲震荡肺功能仪，通过记录患者的自主呼吸波，即可快速、精确得到患者的各种呼吸阻力在呼吸系统的分布情况。

2 结 果

2.1基本临床指标比较 测定所有纳入研究哮喘患儿身高、体质量，统计其年龄等基本信息，3组儿童年龄、身高、体质量比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1、2。

2.2FeNO检测值比较 所有纳入研究儿童均已完成FeNO检测、ISO检测。结果提示控制组、对照组FeNO检测值均明显低于非控制组(P<0.05)，控制组与对照组FeNO检测值比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3IOS指标比较 激素治疗后3个月，控制组、非控制组及对照组中心呼吸道阻力(R20)、响应频率(Fres)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。非控制组哮喘患儿呼吸道总阻力(R5)、周边呼吸道阻力(R5-20)、周边弹性阻力(X5)与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，非控制组与控制组R5、R5-20、X5比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。非控制组与控制组、对照组电抗面积(AX)、有明显差异，且控制组AX明显低于非控制组(P<0.05)，见表3。

表1 3组年龄、身高、体质量比较

表2 治疗前3组基本信息比较[n(%)]

表3 3组ISO指标比较

2.4FeNO与IOS指标的相关性 开始激素治疗3个月，控制组R20与FeNO呈弱负相关(P<0.05)，非控制组、对照组R20与FeNO无相关性(P>0.05)。非控制组、控制组及对照组FeNO与R5、R5-20、AX、X5、Fres均无明显相关性(P>0.05)，见表4。

3 讨 论

Simpson等[9]将哮喘炎症表型分成4型:嗜酸性粒细胞性哮喘、中性粒细胞性哮喘、少粒细胞性哮喘及混合粒细胞性哮喘。研究证明，FeNO与嗜酸性粒细胞介导的炎症相关[10]。刘娜等[11]发现外周血嗜酸性粒细胞计数与FeNO呈正相关,说明FeNO与嗜酸性粒细胞介导的炎症相关。目前临床资料证实，FeNO可较好地评估支气管哮喘炎症，特别是嗜酸性粒细胞炎症。

既往关于哮喘临床症状控制和FeNO关系的研究，其结果各不相同。Thomas等[12]对学龄期及青春期哮喘儿童进行研究，结果显示儿童支气管哮喘的临床控制与FeNO不相关。其他较多的研究支持这一结论[13]。但另有学者对越南哮喘儿童研究显示，FeNO是一种较为合适且有用的评估哮喘控制的工具[14]。Visitsunthorn等[15]发现激素治疗但症状未控制的哮喘患儿，FeNO检测值较高；研究还发现，非激素治疗组患儿，哮喘控制越差，FeNO检测值越高。本研究结果显示，学龄前轻至中度持续性哮喘儿童非控制组、控制组FeNO检测值存在明显差异，控制组患儿FeNO检测值明显低于非控制组。提示哮喘控制越好，FeNO检测值越低。与Visitsunthorn等[15]的报道一致。故推测在哮喘管理早期FeNO检测值与学龄前儿童轻-中度持续性哮喘控制相关，即学龄前儿童轻-中度持续性哮喘控制与气道炎症控制相关。

Batmaz等[16]研究发现IOS检测与肺通气功能检测指标有明显相关性，若哮喘患儿不能配合完成肺通气功能检测，可考虑完成IOS检测替代。Kalliola等[17]针对3～8岁儿童研究发现，R5-20可用于BHR评估。Kim等[18]研究发现哮喘儿童脉冲振荡肺功能检测指标X5用于评估BHR更敏感。Peták等[19]针对5～18岁儿童研究认为，AX用于评估BHR更敏感。同样有研究表明IOS是一种可靠的评估哮喘控制的检测方法，有国内学者针对6～17岁哮喘患儿研究发现， R5-20、AX、Fres、X5可用于鉴别哮喘是否控制[20]。另有针对学龄期儿童研究发现，R5-20及AX检测值增高可提示哮喘控制不佳[20-21]。综上所述，脉冲震荡肺功能检测相关指标可反映BHR，其可能与哮喘控制相关。本研究结果显示3组相比R20、Fres均无明显差异。控制组与非控制组AX有明显差异，且非控制组AX检测值明显高于控制组。据此推测，在学龄前轻-中度持续性哮喘患儿BHR与哮喘控制可能相关，IOS检测指标AX提示哮喘控制较其他指标敏感。该研究结果与Peták等结论一致。其他BHR指标如R5-20、X5是否与哮喘控制相关，需进一步研究。

Motomura等[22]研究证实，哮喘儿童BHR与炎症相关，故炎症指标FeNO可反映BHR。另有研究显示，评估喘息的学龄前儿童BHR，FeNO测定较IOS检测更敏感。有学者发现FeNO与BHR呈正相关，BHR越明显，FeNO检测值越高[23]。本研究显示控制组FeNO与R20呈弱负相关，非控制组及对照组R20与FeNO无相关性。控制组、非控制组及对照组FeNO与R5、R5-20、AX、X5、Fres均无明显相关。据此推论，在学龄前儿童轻-中度持续性哮喘管理早期，IOSBHR指标与FeNO检测值无相关性。该结论与Motomura的研究结论不符。BHR由气道炎症及气道重塑二者共同决定，即使哮喘症状及气道炎症得到控制，仍可存在气道重塑[24]。此外，哮喘患儿气道存在中性粒细胞炎症等非嗜酸性粒细胞炎症，可能是造成本实验结果与其他研究结果不同的另一原因。本实验中控制组FeNO与R20呈弱负相关，考虑可能为实验误差，需扩大样本进一步验证。

综上所述， FeNO可反映学龄前哮喘患儿气道炎症，且与哮喘控制相关；非控制组AX检测值明显高于控制组，因此，学龄前轻-中度持续性哮喘患儿BHR与哮喘控制可能相关，IOS检测指标AX提示哮喘控制较其他指标敏感。学龄前哮喘患儿控制组、非控制组及对照组FeNO与BHR指标(R5-20、AX、X5)及R5、Fres均无明显相关。因此，在学龄前哮喘儿童，FeNO可反映气道嗜酸性粒细胞炎症控制，不能反映BHR，故需联合FeNO与IOS指标，更能精确判断哮喘是否控制。故儿童支气管哮喘经短期治疗，即使症状已控制，仍不适合立即停药，需反复较长时间随访可考虑是否停药。本研究初始纳入哮喘患儿例数为520例，因患儿未定期随访、未能同时配合完成FeNO及IOS检测，最后符合入组标准、纳入研究的哮喘儿童不足100例。由此可见，哮喘控制过程中临床治疗及控制监测固然重要，但哮喘治疗相关宣教也同样重要。

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StudyoncorrelationbetweenFeNO,bronchialhyperresponsivenessandasthmacontrolinpreschoolchildren*

ZengJing,HuQi,ZhongShimin,FanWenting,WuXueting,LiaoWei△

(DepartmentofPediatrics,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

ObjectiveTo find out the association between the indicators(pulse concussion lung function test index) of bronchial hyperresponsiveness (BHR) with fractional concentration of exhaled nitric oxide (FeNO) at different control periods among preschool asthmatic children.MethodsTotally 74 asthmatic children in the pediatric department of our hospital from April 2015 to February 2017 were enrolled in this study,and 25 children undergoing the lung function and FeNO examination served as the controls,aged 3-5 years old.The cases were divided into three groups according to the standard in 2016 version of the Prevention and Treament Guide of Children Bronchial Asthma:asthma control group(n=26),asthma non-control;group(n=48)and control group(n=25).All data of FeNO,resistance of the respiratory system at 5 Hz(R5),resistance of the respiratory system at 5 Hz (R20),difference of R5 and R20(R5-20),reactance area (AX),reactance of the respiratory system at 5 Hz (X5) and resonant frequency of reactance (Fres) were collected.The FeNO,pulse concussion lung function test value and their association were analyzed.Results(1) The FeNO value of asthma the non-control group was significantly higher than that of the asthma control group and the control group,which were 34.00±18.17,20.23±11.07 and 28.00±17.30 respectively.The AX detection value of the asthma non-control group was significantly higher than that of the control group(37.29±15.27vs. 30.17±9.50,P<0.05).(2)R20 had weak correlation with FeNO in the control group(P<0.05),while R20 had no correlation with FeNO in the non-control group and control group (P>0.05).FeNO had no obvious correlation with R5,R520,AX,X5 and Fres in the asthma non-control group,asthma control group and control group(P>0.05).ConclusionIn preschool children with asthma,FeNO can reflect the airway eosinophilic inflammation control,and does not reflect the airway hyperresponsiveness.Therefore it ie needed to combined with FeNO and IOS indicators (airway hyperresponsiveness index AX,etc.),which can more precisely judge whether asthma being controlled.

asthma;bronchial hyperresponsiveness;children

R256.12

A

1671-8348(2017)25-3529-03

2017-03-28

2017-06-16)

国家自然科学基金资助项目(81570022)。

曾靖(1989-)，硕士，住院医师，主要从事儿童哮喘方面的研究。

△通信作者，E-mail:Liaowei01@163.com。