抗人T细胞兔免疫球蛋白对降钙素原的影响

徐柳莎，同格乐，冷彦圻，贺俊保，赵 玮，郭诗瑶，吴 芳★

（北京陆道培医院1. 药剂科 2. 移植科 3. 营养科，北京 101102）

抗人T 细胞兔免疫球蛋白（Anti-human T Lymphocyte Rabbit Immunoglobulin，ATG）是临床常用的免疫抑制剂，是骨髓移植患者预处理方案中抗移植物抗宿主病（Graft versus host disease，GVHD）重要的预防用药之一[1]，临床疗效明确，但对血清肌酐值、C- 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（Procalcitonin，PCT）等实验室数据有一定的影响[2]。PCT 是一种蛋白质，在临床工作中常被用作患者细菌感染的特异性指标之一，是指导抗生素使用及减停、升阶梯或降阶梯治疗的重要依据之一[3]。目前临床上已将PCT 与CRP 作为恶性肿瘤患者细菌感染的重要参考指标[4]。本研究利用HIS 系统调取我院2018 年8 月1 日 至2020 年12 月31 日 使 用ATG 患者的相关资料，共计279 例患者。收集使用ATG 前3 天至使用后9 天的PCT 检测值，并用SPSS 统计软件分析上述数据、得出结论，以此评价PCT 在ATG使用期间对细菌感染特异性的预测价值，以及在此期间指导抗生素使用的临床意义，旨在提醒临床医生参考实验室检测指标时应认真分析其真实的临床参考价值，合理使用抗生素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用HIS 系统筛选出使用ATG 联合放化疗预处理的患者共计279 例，根据使用ATG 前PCT 检测值是否正常分为两组，A 组使用ATG 前PCT 检测值高于正常水平（19 例），B 组使用ATG 前PCT 检测值处于正常水平（260 例）。分别统计分析使用ATG 前1 ～3天及使用后9 天内的PCT 检测值。A 组19 例患者年龄范围：1 ～50 岁；其中女性8 例，男性11 例。用药前1 天（-1 天）PCT 平均检测值为（3.30±7.0185）ng/mL，最高30.61 ng/mL，最低0.50 ng/mL。该组19 例患者使用ATG 之前均出现体温升高表现，其中14 例（2 例死亡）患者已经明确存在细菌感染。B 组260 例患者年龄范围：1 ～50 岁；其中女性101 例，男性159 例。用药前3天（-3 天）至前1 天（-1 天）PCT 检测值均正常，全部低于0.49 ng/mL，无血培养阳性。

1.2 方法

收集我院使用过ATG 患者的临床资料及相关检验数据（PCT 检测值），回顾性统计并分析使用ATG对PCT 的影响。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 A 组用药前的PCT 检测值及使用ATG-1 天与用药+8 天内PCT 的配对分析

A 组19 例 患 者 使 用ATG 前1 天（-1 天）PCT检测值为（3.2968±7.0185）ng/mL。详见表1。用药当天（0 天）至用药后第9 天（+8 天）的PCT 检测值配对分析结果显示，P值均大于0.093，+2 天达到高峰，随后逐渐下降，但均没有显著性差异，说明使用ATG 前PCT 检测值已经高于正常值的患者（即已经确诊为细菌感染的患者）其PCT 检测值受ATG 的影响仍将在一定时间内持续高于正常值。详见表2。

表1 A 组用药前PCT 检测值样本统计（ng/mL）

表2 A 组使用ATG-1 天与用药+8 天内的PCT 配对分析

2.2 B 组使用ATG-1 天与用药+9 天内PCT 的配对分析

B 组260 例患者使用ATG 前1 天（-1 天）PCT检测值均在正常范围之内，最高为0.45 ng/mL，最低为0.1 ng/mL。使用ATG 前-1 天与用药当天至用药第9 天（+8 天）的PCT 检测值配对分析结果显示，P值均＜0.00001。详见表3。PCT 变化的趋势见图1。

表3 B 组使用ATG-1 天与用药+9 天内PCT 的配对分析

图1 B 组患者使用ATG-1 天与用药+8 天内PCT 变化趋势图

3 讨论

PCT 是人体内正常的蛋白质，但它是无激素活性的降钙素前体（116 AA ；13 KD），是11 号染色体上（11p15，4）降钙素Ⅰ基因的表达产物，健康成人血清含量少于＜0.05 μg ／ L。无感染存在时PCT 不会升高，当临床出现细菌感染及脓毒症时，PCT 在血浆中的水平会快速升高。PCT 是目前临床公认的细菌感染的生物标志物[5]。临床常用的另一项参考指标CRP的特异性比PCT 低[6]，多种因素均可引起CRP 升高，故分析判断是否为细菌感染时的参考价值不如PCT。本研究发现，无论患者是否存在感染，使用ATG 之后均可出现类似于感染的表现，如PCT 检测值升高。我们认为，已有感染患者PCT 检测值的升高虽然可持续较长一段时间（见表2、表3），但并不能作为感染加重的参考指标和依据，这一点需要提醒临床医生不能根据PCT 检测值的大幅度升高就认定为患者出现了感染。对于使用ATG 之前无感染性疾病的患者，用药后PCT 检测值所受到的影响更为显著，上升幅度更大，非常容易影响临床医生的判断，此时PCT 检测值的升高更不宜作为抗生素升级和联合使用的参考指标。是否出现细菌感染应依据其他相关检验指标、临床指征、影像资料等综合判断。特别需要注意的是，使用ATG 当天PCT 检测值的升高要比+1 天低，这是因为初次使用ATG 后体内大约有50% 左右的T 淋巴细胞被破坏[7]。初始使用ATG 治疗时患者体内的单核细胞衰竭并不明显，而淋巴细胞的裂解却能产生诸多细胞因子，如肿瘤坏死因子，这些因子可诱导PCT大量产生，故使用ATG 后PCT 检测值在+1 天时开始递增，并于+2 天达峰。临床治疗需要按疗程继续使用ATG，此时患者对ATG 已经产生了一定的耐受性，同时因为裂解细胞绝对数量的减少以及产生PCT 数量的减少造成了随后PCT 检测值的下降，我们的调查研究证实了这一点（见图1）。

本研究证明：1）有感染证据的患者，使用ATG之前PCT 检测值既已经高于正常值，在使用ATG 后PCT 检测值仍远远高于正常值，两组数据配对分析无显著性差异，说明此时的PCT 具有明确的临床意义：细菌感染不除外。2）使用ATG 前PCT 正常、无其他明确感染指征的患者，用药后0 天～+4 天PCT 检测值虽然高于正常值（见表3），但此时较高的PCT 并不代表细菌感染，即使体温同时处于不正常状态也不能确定为细菌感染，这与Dornbusch 等[8]的研究结果相同。Zazula 等[9]报道在肝脏移植术中使用ATG 后，患者没有感染征象但PCT 检测值却可出现增高的现象。由此可见，使用ATG 之前PCT 正常的患者用药后出现的PCT 检测值升高的临床指导意义不大，此时不需要为患者使用抗生素，尤其是不宜盲目升阶梯治疗，使用特殊级别的抗生素或增加抗生素联用的品种数量。3）部分临床医生将使用ATG 后出现的PCT 检测值升高仍然作为细菌感染的重要参考指标，习惯性升级使用抗生素或联合使用多种抗生素，这种盲目做法会导致细菌耐药性增加、药物不良反应、器官损伤等负面事件的发生率大大提高，并增加患者的经济负担，不利于医保费用的节省，应引起临床医生的高度重视。在此提醒临床医生遇此类情况时需慎重考虑，合理使用抗生素，减轻细菌的耐药性，降低不良反应的发生率，减轻患者的经济负担，节省医保费用。

综上所述，应用ATG 会导致PCT 检测值升高，故在此期间不可将该指标的升高作为细菌感染的特应性指标及使用抗生素的依据。对于ATG 使用前无明确细菌感染指征的患者，如无其他明确的感染依据及指征，无需使用抗生素，特别是不提倡升级使用特殊级抗生素或盲目增加抗生素的联合使用。