具除草活性的新颖平板霉素衍生物

叶 萱 摘译



具除草活性的新颖平板霉素衍生物

叶 萱 摘译

(上海市农药研究所，上海 200032)

生物活性次级代谢产物还没有被有效地用于新农药的开发。这些天然产品为新产品的开发提供着灵感，如倍半萜内酯具有消炎、抗发芽、植物毒性和抗癌等多种生物活性。倍半萜烯主要由菊科植物生物合成，但也可从真菌分离得到，是新的一类具有发展前景的生物活性物质。

天然倍半萜烯化合物去氢木香烃内酯(1)、木香烃内酯(2)、-山道年(3)，合成衍生物-亚甲基--山道年(4)、lumisantonin(5)、-亚甲基--lumisantonin(6)、-acetylisophotosantonin(7)、-acetylisophotosantonin- lumisantonin(8)和photosantonic acid(9)具有一定的生物活性(图1)。

图1 天然和合成的倍半萜内酯

磷脂酶(PLA2)能水解甘油磷脂膜(PL)，释放脂肪酸，此脂肪酸参与抗炎过程。lumisantonin(5)、photosantonic acid(9)和-山道年(3)抑制Bothropsjararacussu venom磷脂酶的活性，表明这些抑制剂可能不是与酶的活性点结合。

Alvarenga等人介绍了一些化合物的合成和植物毒性，-acetylisophotosantonin-lumisantonin(8)对高粱(对根有84%的抑制作用)有很高的活性，此化合物具有,-不饱和羰基和乙酰氧基。

lumisantonin(5)、-山道年(3)和-acetylisophoto-santonin(7)在二异丙基氨基锂存在下与苯基氯化硒反应后，用过氧化氢进行selenyde处理，它们的-丁内酯的-甲基转化为亚甲基。-亚甲基-丁内酯(4)、(6)和(8)对正常细胞系具有重要细胞毒性和选择性，是开发抗癌新药的重要特征。

Kretschmer等人调查了去氢木香烃内酯(1)、木香烃内酯(2)对3个人类软组织肉瘤细胞系的ABC转运体的细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡的表达的影响，结果为去氢木香烃内酯(1)、木香烃内酯(2)能够抑制一种罕见的恶性肿瘤的生长，抑制与遗传病和多药抗性有关的基因(ABC转运体)的表达。

抗生素抗性一直警示着这个世界，开发新颖活性物质抑制剂是全球许多研究团队的目标。张等人介绍了从普拉特链霉菌()分离平板霉素(10)和其同类物质。活性评估发现平板霉素抑制细菌脂肪酸合酶的活性(图2)。

平板霉素是一个功能化的分子，含有氨、苯酚、酸、,-不饱和酮和醚功能基团。本文报道了含有,-不饱和酮和乙醇功能基团的三环氨基化合物的制备，同时也评估了这些化合物对一些作物的植物毒性来确定其构效关系。

1 合 成

1.1 lumisantonin(5)

称取500 mg(2.0 mmol)-山道年(3)于石英管中，加入300 mL的无水乙腈，充分溶解，用氮脱气30 min。用6个低压汞灯(15 W)照射溶液4 h，在真空条件下去除溶剂，用Shimadzu QP5050A气相色谱-质谱仪(硅胶柱，正己烷︰乙酸乙酯=1︰1(体积)洗脱)分离得到lumisantonin(5)，产率91%，白色固体。

图2 平板霉素和其类似物11－15的结构

1.2 氨基化合物的一般制备过程

在lumisantonin(5)(200 mg，0.81 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中分别加入甲胺、乙胺、丙胺、丁胺和吡咯烷，搅拌反应5 h后，加入饱和的氯化铵溶液(30 mL)。反应，过滤，出除氯化铵沉淀，把滤液转入分液漏斗中，分离有机相，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取水相。合并有机相后，用盐水(20 mL)冲洗，用无水硫酸钠干燥。过滤混合物，用旋转蒸发器浓缩滤液。用硅胶柱气相色谱法纯化粗产品，得到相应的氨基化合物。

(2)-甲基-2-{(3a,3b,6S,7)-7-羟基-3a,3b-二甲基-3-氧-3a,3b,4,5,6,7-六氢化-3-环戊并[1,3]环丙并[1,2]苯-6-基}丙酰胺(11)，黄色固体，产率33%。(2)-乙基-2-{(3a,3b,6,7)-7-羟基-3a,3b-二甲基-3-氧-3a,3b,4,5,6,7-六氢化-3-环戊并[1,3]环丙并[1,2]苯-6-基}丙酰胺(12)，白色固体，产率78%。(2)-丙基-2-{(3a,3b,6,7)-7-羟基-3a,3b-二甲基-3-氧-3a,3b,4,5,6,7-六氢化-3-环戊并[1,3]环丙并[1,2]苯-6-基}丙酰胺(13)，白色固体，产率86%。(3a,3b,6,7)-7-羟基-3a,3b-二甲基-6-[()-1-氧-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基]-3a,3b,4,5,6,7-六氢化-3-环戊并[1,3]环丙并[1,2]苯-3-酮(15)，白色固体，产率67%。(2)-甲基-2-{(3a,3b,6,7)-7-羟基-3a,3b-二甲基-3-氧-3a,3b,4,5,6,7-六氢化-3-环戊并[1,3]环丙并[1,2]苯-6-基}丙酰胺(15)，白色固体，产率79%。

2 生物活性

分别称取上述合成的酰胺化合物，溶解于DMSO中，用蒸馏水稀释配置成1 000、500、250、125、50 μM一系列浓度，但都含有0.3%(体积比)DMSO，用于种子发芽试验。高粱、洋葱和番茄，每种20颗种子种于直径9 cm的皮氏培养皿中，使用5 mL试验溶液，在黑暗25 ℃培养5 d，重复3次。鬼针草种子培养7 d，其他条件相同，黄瓜种子种在直径15 cm的皮氏培养皿中，其他条件相同。DMSO水溶液(0.3%，体积比)为阴性对照，芽前除草剂，异丙甲草胺(Dual)为阳性对照。培养结束后，测量萌发芽的长度。

试验结果为化合物5、11－15都抑制高粱地上部分的生长，而化合物5和12的活性最高，抑制率分别为76%和80%，且浓度为1000 μM时抑制作用最强，随着浓度的降低作用减弱。在最大浓度化合物5、12与阳性对照对根的抑制作用没有显著差异。

浓度为500 μM时，化合物对洋葱地上部分生长的抑制率为65%，而阳性对照只有43%。浓度为1 000 μM时，化合物14对洋葱地上部分生长的抑制率为49%，与阳性对照一样(52%)。化合物5和14对根的抑制作用最强，抑制率分别为80%和63%。

阳性对照和化合物5对黄瓜地上部分生长的抑制作用分别为56%和35%，其他化合物的活性很低。化合物5对根的抑制作用最强，抑制率为60%；其次为化合物14，对胚根生长的抑制率只有33%。

浓度为1 000 μM时，化合物5对番茄地上部分生长的抑制作用于阳性对照相似。即使在最低浓度化合物刺激番茄的地上部分和胚根的生长(22%和92%)。

化合物11－15对鬼针草的呀和根的抑制和刺激作用很低，化合物5在浓度为1000 μM时完全抑制鬼针草种子的发育，但随着浓度的减少，抑制作用显著降低。

由上可知化合物5对所有试验植物品种都有优异的活性，与商业化除草剂异丙甲草胺相同。化合物12对高粱有很好的除草活性，对其他几种的活性低。因此，化合物12对高粱有一定的选择性，而化合物5和异丙甲草胺没有此特性。化合物11－15对黄瓜和鬼针草的发育有弱的影响，而化合物13刺激番茄根的生长，所有浓度下促进生长率达90%以上。化合物14对洋葱的抑制作用与异丙甲草胺的相同，对双子叶植物(黄瓜、番茄和鬼针草)的活性较弱。

由此推断化合物5对所有试验植物有致死作用，化合物12和14对单子叶植物有一定的选择抑制活性。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.03.03

TQ450

A

1009-6485(2017)03-0020-02

叶萱，女，工程师，硕士。Tel: 021-64387891-201。

2017-06-10。