急性早幼粒细胞白血病患者初治死亡的临床分析

李 菊，朱 艳

(第三军医大学附属西南医院血液科，重庆 400038)

·经验交流·

急性早幼粒细胞白血病患者初治死亡的临床分析

李 菊，朱 艳△

(第三军医大学附属西南医院血液科，重庆 400038)

目的探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)患者初治死亡的临床特点。方法分析初治APL患者血象、骨髓象、凝血象及治疗方案对其生存的影响，记录年龄、性别、起病时白细胞(WBC)计数、血小板(PLT)计数、血红蛋白(Hb)水平、骨髓中早幼粒白血病细胞占有核细胞百分比(BMLP%)、纤维蛋白原(Fib)浓度及治疗方案等。结果155例初治的APL患者中37例初治死亡，初治死亡患者起病时外周血WBC为(24.62±5.12)×109/L，外周血Fib浓度为(1.07±0.11)g/L，BMLP%为(85.00±2.00)%，与初治未死亡患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。死亡原因有颅内出血(70.0%)、肺部感染(16.0%)、维甲酸(ATRA)综合征(13.5%)。结论外周血高WBC、低Fib及高BMLP%为APL初治高病死率相关因素，蒽环类药物能有效改善APL预后。

白血病，早幼粒细胞，急性；初治死亡；蒽环类药物；临床分析

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种比较少见的恶性程度较高的白血病，病情进展快且易并发凝血功能障碍[1-2]。APL常伴严重出血倾向，发生率达72%～94%，严重者出现弥散性血管内凝血(DIC)[3]。APL对化疗敏感，但早期病死率高。目前APL细胞诱导分化治疗主要使用全反式维甲酸(ATRA)及亚砷酸，且持续缓解时间较长。目前APL患者首次缓解率已经超过85%，DIC发生率亦显著降低，60%～70%的APL可获得长期生存并完全治愈[4]，但仍有少部分APL患者疗效极差并于初治死亡。本研究对155例初治APL患者的临床资料进行回顾性分析，探讨APL患者初治死亡的临床特点，比较不同APL初次化疗方案的临床效果，探索APL安全有效的初治方案。

1 资料与方法

1.1一般资料 经本院伦理委员会批准，本研究回顾性分析本院血液病中心2001年1月1日至2015年12月30日155例初治的APL患者临床资料。初治死亡患者37例为初治死亡组，从118例初治未死亡病例中选取53例作为对照(初治未死亡组)。初治死亡组中男16例，女21例，年龄16～62岁，平均40岁；初治未死亡组男31例，女22例，年龄11～57岁，平均34岁。初治死亡组除1例反复晕厥，2例头昏乏力，1例发热外，其余均以皮肤或(和)黏膜出血为主要表现。初治未死亡组患者除3例仅表现血象异常，2例头昏乏力，4例发热外，其余均以皮肤或(和)黏膜出血为主要表现。所有APL患者的临床资料均为入院第1天检查结果，未经过任何治疗。

1.2方法 本研究中共有89例接受治疗，1例未治疗。根据中国急性早幼粒细胞诊疗指南(2014年版)标准，白细胞(WBC)计数小于或等于10×109/L为低中危组，WBC计数大于10×109/L为高危组。89例中低中危组占62例，高危组占27例。低中危组患者使用A方案治疗的总共36例，使用B方案治疗的总共26例；高危组中使用A方案治疗的总共15例，使用B方案的总共12例。A方案：ATRA(山东良福制药有限公司，H10970053)20 mg·m-1·d-1口服+亚砷酸(哈尔滨医大药业股份有限公司,H19990191)0.16 mg·kg-1·d-1静脉滴注至完全缓解(CR)。B方案：ATRA(山东良福制药，H10970053)20 mg·m-1·d-1口服+亚砷酸(哈尔滨医 大药业股份,H19990191)0.16 mg·kg-1·d-1静脉滴注至CR；柔红霉素(深圳万乐药业，H44024361)45 mg·m-1·d-1静脉滴注(第2、4、6天)。每3天查1次血常规、凝血象，每周查1次肝肾功能，根据结果给予红细胞、血小板(PLT)输注，维持血红蛋白(Hb)>60 g/L，PLT>20×109/L，输注新鲜冰冻血浆使血纤维蛋白原(Fib)浓度不低于1.0 g/L，同时予以保肝、护胃支持对症治疗。 治疗结束后复查骨髓象，观察骨髓中早幼粒白血病细胞占有核细胞百分比(BMLP%)。

2 结 果

2.1初治死亡组与初治未死亡组基本信息及实验室检查结果 两组外周血WBC计数、外周血Fib浓度、BMLP%比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 初治死亡组和初治未死亡组临床资料比较

PT：凝血酶原时间；PT INR：凝血酶原时间国际标准化比值；APTT：活化部分凝血活酶时间；TT：凝血酶时间；PT%：凝血酶原活动度；APTT Ratio：活化部分凝血活酶时间测定值比率

2.2APL不同危险度分层下不同化疗方案对初治病死率的影响结果比较 37例死亡患者中有1例入院2 h内死亡，未化疗，故不纳入此结果比较。低中危组患者使用A方案治疗的存活25例，死亡11例；使用B方案治疗的存活19例，死亡7例，比较差异有统计学意义(P=0.012)；高危组中使用A方案治疗的存活4例，死亡11例；使用B方案的存活5例，死亡7例，比较差异有统计学意义(P=0.006)。

2.3DIC及纤维蛋白溶解统计结果 住院期间，通过检测D-二聚体监测患者DIC及纤维蛋白溶解情况，初治死亡组共发生纤溶亢进31例，其中原发性纤溶亢进5例，继发性纤溶亢进26例；两组D-二聚体分别为(1.41±0.63)、(10.67±1.98) mg/L(P<0.01)。初治未死亡组共发生纤溶亢进37例，其中原发性纤溶亢进4例，继发性纤溶亢进33例；两组D-二聚体分别为(1.19±0.52 )、(10.22±2.05 )mg/L(P<0.01)。

2.4死亡原因 6例(16.0%)死于并发严重肺部感染的多器官功能障碍。5例(13.5%)死于ATRA综合征，其中3例患者起病时外周血WBC计数高于20×109/L，1例低于4×109/L，1例正常。在该5例患者进行ATRA诱导治疗期间，外周血WBC均进行性上升且出现ATRA综合征，经抢救无效后死亡，前3例于入院后2 d内死亡，后2例于入院后10 d死亡。其余26例(70.0%)患者均死于颅内出血。

3 讨 论

APL患者具有特定的染色体易位，总是涉及17号染色体上的ATRA受体(RARA)基因，从而创造出各种各样的X-RARA融合[5]。最常见的是t(15,17)，编码PML/RARA融合基因[6-7]，有超过98%的APL患者都是如此。主要特点是大量白血病细胞停留在早幼粒细胞分化阶段，早幼粒细胞质内充满异常颗粒，常伴有出血倾向，发生率达72%～94%，严重者出现DIC[8]；对化疗敏感，但早期病死率高，尤其在细胞毒药物化疗时，约有10%～20%患者死于该时期的出血。有研究认为患者APL患者早期病死的主要不良因素是：年龄大、M3b亚型、外周高WBC、初诊时有严重的出血倾向，且DIC被认为是APL患者死亡的首要原因。贺白等[9]认为外周血高WBC，形态学表现为M3v、CD34、CD2和PML/RARA。融合基因BCR3亚型APL早期病死率极高，临床预后差。与上述结果相同，本研究还发现患者起病时BMLP%较高的患者及外周血Fib浓度较低的患者临床预后差，初治病死率较高。通过对本组初治死亡APL患者临床资料分析显示，起病时外周血WBC计数、BMLP%较高，外周血Fib浓度较低，初治病死率高，临床预后差。除此之外，低PLT水平并没有显示出对患者预后的影响。根据临床实践的经验，尽管患者体内的PLT处于较低水平，但单个PLT功能较好时，即使PLT数量不高，也能维持正常的凝血功能。这种假说具有明显的个体差异，仍需要科学的依据。

ATRA在APL诱导治疗中降低了新近诊断APL患者的病死率，同时提高了反应率。细胞核内高浓度的ATRA增加的正常RARa功能的表达，同时抑制了异常的PML-RARa，通过诱导恶性早幼粒细胞分化成熟为正常的粒细胞和正常的造血细胞缓解病情[10]。ATRA联合以蒽环/蒽醌类药物为基础的化疗方案是当前的标准治疗，相比于既往的标准方案，该方案明显降低了凝血障碍的发生率。但是，ATRA治疗存在一个重要的潜在的致命性的不良作用，即ATRA综合征，包括高WBC、发热、呼吸困难、肺间质浸润、胸腔积液和体质量增加[11]。在单独运用ATRA治疗获得缓解的患者中，发生ATRA综合征的概率接近25%，然而在联合运用ATRA、亚砷酸和蒽环类药物化疗的患者中发生ATRA综合征的概率减少到5%。基于以上这些研究的结果，联合运用ATRA、亚砷酸和蒽环类药物化疗成为了治疗APL患者的标准方案。

值得注意是APL出血发生率高，其出血机制与多种因素有关，既往认为APL出血主要与继发性纤溶亢进，即DIC有关。近期研究表明，原发性纤溶亢进在APL出血并发症中的作用不容忽视[12]。APL中以M3b的出血发生率更突出。此外，高APL细胞负荷患者血管壁损伤更严重，血小板活化增强，以致出血更加严重。本研究统计分析提示在APL中原发性纤溶和继发性纤溶同时存在，但在存活及死亡患者中无明显差异。

综上所述，外周血高WBC、低Fib、高BMLP%的APL初治病死率极高，临床预后差。使用蒽环类药物对于APL患者的预后有较好的影响，尤其对于高WBC APL患者的预后的影响更大。

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R557.3

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1671-8348(2017)26-3716-03

2017-02-22

2017-06-03)

李菊(1985-)，主治医师，本科，主要从事急性早幼粒细胞白血病方面研究。△

，E-mail:yanzhu1977@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.26.043