革兰阴性菌分泌系统及其分泌产物研究进展

余乐正，柳凤娟，鄢南南，程 旭，李益洲，郭延芝

(1.贵州师范学院化学与生命科学学院，贵州贵阳 550018；2.四川大学化学学院，四川成都 610065)

革兰阴性菌分泌系统及其分泌产物研究进展

余乐正1,2，柳凤娟1，鄢南南1，程 旭1，李益洲2，郭延芝2

(1.贵州师范学院化学与生命科学学院，贵州贵阳 550018；2.四川大学化学学院，四川成都 610065)

蛋白质分泌在细菌生命活动中发挥着重要作用。通过各种各样的分泌系统，革兰阴性菌可分泌出大量蛋白质，以协调细菌与周围环境及其他细菌间的相互作用。由于细菌毒力的发挥离不开这些蛋白质，故它们在疾病发病机理及抗菌药物开发等研究中扮演着重要角色。论文围绕不同类型的革兰阴性菌分泌系统及其分泌产物的结构、功能等进行综述,旨在为革兰阴性菌致病机理研究和相关病害防控提供参考。

革兰阴性菌；分泌系统；分泌蛋白；分泌信号

蛋白质分泌在调控细菌与其周围环境间的互相作用中发挥着重要作用。细菌分泌系统是一类将细菌体内合成的蛋白质转运到细胞外环境或宿主体内的系统，其与细菌的生存及致病性等紧密相关。通过各种分泌系统，致病菌可将毒力因子等生物大分子转运到真核宿主体内，导致宿主多种疾病的发生；而非致病菌则可分泌出各种效应分子以适应快速变化的环境[1]。对细菌分泌产物进行系统研究，不仅有助于深入理解与认识疾病发病机制，了解细菌生存状态，对于疾病的诊断与治疗、抗菌药物研发等也具有重要意义。

目前，研究人员对细菌分泌系统的研究主要集中于革兰阴性菌，且对各类分泌系统的结构与功能均已基本解释清楚，但对其分泌产物的系统研究仍然很少。国内学者对革兰阴性菌Ⅰ型～Ⅶ型分泌系统已开展了大量研究，但对国外最新发现并命名的Ⅷ型、Ⅸ型分泌系统的研究亟待加强[2]。本文结合对应的分泌系统，分析了不同类型的革兰阴性菌分泌蛋白的基本特征，并对今后的研究进行了展望。

1 革兰阴性菌分泌系统

根据革兰染色法，细菌可简单分为革兰阴性菌和革兰阳性菌两大类。在蛋白质分泌过程中，革兰阴性菌蛋白需穿越细胞质膜和外膜两个磷脂双分子层，而革兰阳性菌蛋白则只需穿越细胞质膜这一个磷脂双分子层。由于两类细菌细胞结构上的较大差异，使得前者的分泌过程较后者更为复杂，相关的研究也更多。

迄今为止，从革兰阴性菌细胞中至少发现了9种不同类型的分泌系统。根据外膜分泌机制，它们分别被命名为Ⅰ型分泌系统(type Ⅰ secretion system,T1SS)至Ⅸ型分泌系统(type Ⅸ secretion system,T9SS)[2]。这些分泌系统大致可分为两类，即一步分泌系统和两步分泌系统。其中，一步分泌系统包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅵ型四类分泌系统，而两步分泌系统则包括Ⅱ型、Ⅴ型、Ⅶ型、Ⅷ型和Ⅸ型五类分泌系统[3]。

2 革兰阴性菌分泌蛋白

革兰阴性菌分泌蛋白的命名与其通过的分泌系统一一对应。通过Ⅰ型分泌系统而被释放到细胞外的蛋白质被命名为Ⅰ型分泌蛋白(type Ⅰ secreted proteins,T1SPs)，其他的以此类推。根据蛋白质分泌过程中是否有N端信号肽的参与，革兰阴性菌分泌蛋白可简单分为两大类，即含有N端信号肽的经典分泌蛋白(classically secreted proteins,CSPs)和不含N端信号肽的非经典分泌蛋白(non-classically secreted proteins,NCSPs)[4]。其中，经典分泌蛋白包括Ⅱ型、Ⅴ型、Ⅶ型、Ⅷ型和Ⅸ型五类分泌蛋白，而非经典分泌蛋白则包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅵ型四类分泌蛋白。对于两步分泌系统，分泌蛋白须在N端信号肽的引导下，通过一般分泌途径(Sec系统)或双精氨酸移位酶途径(Tat系统)穿过细胞质膜。因此，革兰阴性菌所有的经典分泌蛋白均是通过两步分泌系统被转运到细胞外的，而非经典分泌蛋白则主要是通过一步分泌系统被释放细胞外或直接注入真核宿主体内的。

3 不同类型的革兰阴性菌分泌产物

相较于分泌产物，研究人员通常更关注于不同类型的革兰阴性菌分泌系统的结构与功能。目前，关于革兰阴性菌蛋白质分泌途径或分泌系统的研究已有很多[5]，但专门针对其分泌产物的研究仍然很少。为了进一步加强对革兰阴性菌分泌蛋白的理解与认识，结合相应分泌系统。不同类型的革兰阴性菌分泌蛋白基本特征汇总见表1。

表1 不同类型的革兰阴性菌分泌蛋白基本特征

3.1 Ⅰ型分泌蛋白

Ⅰ型分泌系统是Sec不依赖性的，也被称为三磷酸腺苷结合盒转运体(ABC-transporter)分泌路径，并由三磷酸腺苷酶(ATPase)、膜融合蛋白和外膜三聚体蛋白这3个蛋白质组成。通过该途径而被分泌的蛋白质统称为Ⅰ型分泌蛋白(T1SPs)，包括毒素，脂酶，蛋白酶，核酸酶，葡聚糖酶，表层蛋白，血红素载体等。Ⅰ型分泌蛋白主要具有以下特征[6]：①分泌信号位于蛋白质的C端而不是N端，且分泌过程中不发生断裂；②绝大多数Ⅰ型分泌蛋白含有不同数量的甘氨酸重复片段(-G-G-X-G-X-D-)，但不含半胱氨酸残基；③大多数Ⅰ型分泌蛋白呈酸性，且等电点值约为4；④Ⅰ型分泌蛋白的分子量变化很大，可由几十至数千个氨基酸组成。

3.2 Ⅱ型分泌蛋白

Klebsiellaoxytoca支链淀粉酶是最早被发现通过Ⅱ型分泌系统(type Ⅱ secretion system,T2SS)而被释放的蛋白质，其分泌后会锚定到细胞外膜上。此后，研究人员从革兰阴性菌中发现了越来越多的Ⅱ型分泌蛋白(type Ⅱ secreted proteins,T2SPs)，如蛋白酶、纤维素酶、壳多糖酶、果胶酶、磷脂酶、脂酶及毒素等。作为一般分泌系统的主要分支，Ⅱ型分泌系统是Sec依赖性的，且属于两步分泌系统。在N端信号肽的引导作用下，Ⅱ型分泌蛋白通过Sec系统或Tat系统首先穿过细胞质膜。随后，折叠状态下的Ⅱ型分泌蛋白通过Ⅱ型分泌系统被快速转运到细胞外环境中。Ⅱ型分泌蛋白的分泌信号位于蛋白质的N端，并脱落于周质中。由于T4P系统(type 4 pilus system)和Tad系统(tight-adherence piliation system)与Ⅱ型分泌系统是同源的[7]，故通过这两种分泌途径而被释放的蛋白质也属于Ⅱ型分泌蛋白。

3.3 Ⅲ型分泌蛋白

Ⅲ型分泌系统(type Ⅲ secretion system,T3SS)也是Sec不依赖性的，并由20种以上的蛋白质组成[8-9]。Ⅲ型分泌系统包含两种分泌途径，即注入型(非鞭毛型)系统和鞭毛型系统。在细胞相互接触的情况下，Ⅲ型分泌蛋白(type Ⅲ secreted proteins,T3SPs)可通过Ⅲ型分泌系统直接进入真核宿主细胞内，从而导致各种疾病的发生。Ⅲ型分泌蛋白通常也被称为Ⅲ型效应器。虽然Ⅰ型、Ⅲ型分泌蛋白都属于非经典分泌蛋白，但大多数Ⅲ型分泌蛋白的分泌信号位于蛋白质的N端，且编码在多肽或mRNA上[10]。由于同源分子伴侣蛋白不仅能有效稳定Ⅲ型效应器，还可防止其终端折叠构象的形成，故Ⅲ型分泌不仅受分泌信号的调控，也十分依赖于分子伴侣蛋白的活性。此外，Ⅲ型效应器进化速度非常快，以至于同一菌种不同分支间的蛋白质序列变化很大。为了快速准确地识别Ⅲ型效应器及其分泌信号，基于大量的蛋白质序列和与众不同的特点，现已发展出多种计算方法[11]。

3.4 Ⅳ型分泌蛋白

所有与细菌接合系统同源或功能类似的分泌途径均属于Ⅳ型分泌系统(type Ⅳ secretion system,T4SS/TFSS)，且这些分泌器至少由10种不同的蛋白质组成。Ⅳ型分泌系统主要包含两个子系统，即由VirB同源蛋白组装而成的T4SSa系统和Tra同源蛋白组装而成的T4SSb系统[12-13]。基于已知的功能信息，一些研究人员也将Ⅳ型分泌系统分为3个子系统，即接合系统、效应器转运系统及DNA释放/吸收系统[14]。与其他分泌系统相比，Ⅳ型分泌系统最大的特点在于能协调革兰阴性菌与细胞外环境间的DNA互换。通过Ⅳ型分泌系统，单体蛋白、多亚基毒素和DNA-蛋白质复合物等均能被释放到细胞外环境中或直接注入真核细胞内。因此，Ⅳ型分泌蛋白(type Ⅳ secreted proteins,T4SPs)的分子量变化也很大。Ⅳ型分泌蛋白也属于非经典分泌蛋白，且通常含有一个C端Ⅳ型分泌信号。有趣的是，作为一种已知的Ⅳ型效应器，百日咳毒素(Pertussis toxin)的亚基中含有N端信号肽，并通过经典的Sec系统穿过细胞质膜[15]。Ⅳ型分泌蛋白的靶细胞种类繁多，如人类、动物、植物、真菌及其他细菌。为了适应快速变化的环境，Ⅳ型分泌蛋白进化速度也很快。此外，研究人员已提出了几种专门用于Ⅳ型分泌蛋白识别的计算方法[16-17]。

3.5 Ⅴ型分泌蛋白

自主分泌途径(autotransporter pathway)首次提出于1987年，用以解释Neisseriagonorrhoeae免疫球蛋白A1(IgA1)蛋白酶的分泌机制。除了该分泌途径，双组分分泌途径 (two-partner secretion pathway)和三聚体自主分泌途径(trimeric autotransporters pathway)也属于Ⅴ型分泌系统(type Ⅴ secretion system,T5SS)。作为革兰阴性菌中分布最广的分泌系统，Ⅴ型分泌系统拥有最简单的分泌器，且分泌过程中不需要能量[18]。由于Ⅴ型分泌蛋白(type Ⅴ secreted proteins,T5SPs)的分泌过程通常是由其自身所引导的，故它们昵称为自转运子。目前，研究人员已发现了上千个Ⅴ型分泌蛋白，它们构成了革兰阴性菌分泌蛋白中最大的子家族。自转运子一般由3个功能结构域组成，包括引导蛋白质前体穿过细胞质膜的N端信号肽，行使蛋白质功能的内部乘客域，以及引导成熟蛋白质穿越外膜的C端辅助域(β-domain)。对于双组分分泌途径，其乘客域和辅助域是2个独立的蛋白质，分别被命名为TpsA蛋白和TpsB蛋白。其中，TpsA是最终的分泌蛋白，而TpsB是TpsA的转运器。此外，已有研究证实一些自转运子含有非常规的信号肽，其长度可超过50个氨基酸[19]。

3.6 Ⅵ型分泌蛋白

2006年，Ⅵ型分泌系统(type Ⅵ secretion system,T6SS)首次发现于Vibriocholera中[20-21]。Ⅵ型分泌系统也是Sec不依赖性的，但蛋白质穿越外膜时需要能量。Ⅵ型分泌系统被认为是由保守的基因簇编码而来的，而每个基因簇包含15个～25个基因[22-23]。虽然Ⅵ型分泌系统在许多病原体中是相对保守的，但目前已报道的Ⅵ型分泌蛋白(type Ⅵ secreted proteins,T6SPs)数量仍然很少。溶血素调节蛋白(hemolysin coregulated protein,Hcp)和缬氨酸-甘氨酸重复蛋白质G(valine-glycine repeat protein G,VgrG)是两个重要的Ⅵ型分泌蛋白，它们常作为典型代表用于Ⅵ型分泌系统的研究。为了能被顺利释放，这2个蛋白质在分泌过程中会相互协作，故推测它们可能是Ⅵ型分泌器的2个亚基[24]。为了进一步理解和认识相关疾病的发病机制，在今后的研究中应加快对Ⅵ型分泌系统及Ⅵ型分泌蛋白的研究。

3.7 Ⅶ型和Ⅷ型分泌蛋白

菌毛、纤毛等黏附结构通常是在革兰阴性致病菌的细胞表面被组装起来的。目前，研究人员已发现了4种主要的黏附结构组装机制，包括经典的分子伴侣/分子引导分泌途径(chaperone/usher pathway,CU pathway)，交替分子伴侣途径(alternate chaperone pathway,AC pathway)，T4P系统和胞外核聚-沉淀途径 (extracellular nucleation-precipitation pathway,ENP pathway)。其中，T4P系统是Ⅱ型分泌系统的一个分支，分子伴侣/分子引导分泌途径已被命名为Ⅶ型分泌系统(type Ⅶ secretion system,T7SS)，而胞外核聚-沉淀途径则被称为Ⅷ型分泌系统(type Ⅷ secretion system,T8SS)。值得注意的是，分子伴侣/分子引导分泌途径不同于革兰阳性菌Ⅶ型分泌系统，后者也被称为ESAT-6分泌系统(Ess/ESX)[25]。尽管交替分子伴侣途径与经典的分子伴侣/分子引导分泌途径具有一些共同的特征，但目前仍无法确定该途径是Ⅶ型分泌系统的一个分支，还是一种全新的分泌系统。

作为黏附结构最常见的组装机制，分子伴侣/分子引导分泌途径至少参与了30种革兰阴性致病菌黏附细胞器的组装[26]。这些黏附细胞器被编码在独立的基因簇中，每个基因簇可编码不同数量的亚基蛋白。这些亚基蛋白可分为两类，即由相同亚基组成的均聚物和由不同亚基组成的杂聚物。分泌过程中，亚基蛋白首先通过Sec系统穿过细胞质膜。随后，它们在周质中与同源分子伴侣形成分子伴侣-亚基复合物。这些分子伴侣-亚基复合物与外膜引导蛋白结合后组装成暴露于细胞表面的菌毛黏附素后，亚基蛋白最后通过分子引导通道而被释放到细胞外。周质分子伴侣和外膜引导蛋白也编码在基因簇中，Zav'yalov V等[27]已对它们的功能进行了详细介绍。

作为一种薄的、卷曲的、高度聚合的表面黏附结构，薄聚菌毛(thin aggregative fimbriae,Tafi)也被称为Curli，是唯一由胞外核聚-沉淀途径组装而成的黏附细胞器。Curli主要存在于沙门菌和大肠埃希菌中，分别由agf操纵子和csg操纵子所编码。作为大肠埃希菌中2个分泌型的Curli亚基，CsgA蛋白和CsgB蛋白是由csgBA操纵子所编码的，且CsgB作为成核剂可促进CsgA的聚合。CsgA和CsgB首先通过Sec系统穿过细胞质膜。随后，在外膜脂蛋白CsgG的帮助下，二者被转运出细胞外膜。因此，CsgG可能扮演着分子伴侣或专属于Csg蛋白转运通道的角色。不同于其他3种组装机制，Curli菌毛的组装通常发生细胞外。此外，Curli具有很好的结构稳定性，以至于它们的解聚需要使用强化学处理方法。为了进一步揭示这一极具发展潜力的组装机制，在新的Curli识别方面我们应做出更多的努力。

3.8 Ⅸ型分泌蛋白

2013年，Por分泌系统(PorSS)首次被命名为Ⅸ型分泌系统 (type Ⅸ secretion system,T9SS)[28]，并成为最新被列入的革兰阴性菌分泌系统。研究人员主要在Bacteroidetes门的两个分支中对Ⅸ型分泌系统进行了相关研究，包括牙周致病菌Porphyromonasgingivalis和滑行细菌Flavobacteriumjohnsoniae。许多毒力因子均是通过Ⅸ型分泌系统而被释放到细胞外，牙龈素(gingipains)就是它们中的典型代表。研究证实Ⅸ型分泌蛋白(type Ⅸ secreted proteins,T9SPs)含有可分离的N端信号肽，并通过Sec系统穿过细胞质膜[29]。随后，在C端保守结构域的引导作用下，它们通过Ⅸ型分泌系统被转运出细胞外膜。

4 展望

目前，至少有9种不同类型的分泌系统介导了革兰阴性菌蛋白质的分泌过程。每类分泌蛋白均对应于一种特定类型的分泌系统，且它们对真核细胞的侵染可严重干扰宿主正常的生理功能。因此，对革兰阴性菌分泌产物进行系统深入地研究，不仅有助于理解其对应的分泌系统和相关疾病的发病机制，在疾病的诊断和治疗、新药研发等方面也具有重要意义。

虽然在革兰阴性菌分泌产物研究方面我们已开展了很多工作，但仍有许多问题亟待解决。为了深入理解不同类型的革兰阴性菌分泌蛋白间结构与功能的具体差异，新的分泌蛋白需要尽快被识别出来，尤其是Ⅵ型和Ⅷ型分泌蛋白。同时，研究人员应发展出新的研究方法，完成更多实验，以揭示尚不清楚或其他未知的分泌机制。Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型四类分泌系统均包含多种分泌途径，故需进一步找出通过不同分泌途径而被释放的同类分泌蛋白子家族间的特征差异。一个综合且专业的分泌蛋白数据库对于今后分泌蛋白的研究具有十分重要的作用。此外，研究同一蛋白质是否能通过不同类型的分泌系统而被释放到细胞外，也是一个很有意义的课题。得到这些问题的答案将有助于进一步理解、认识、分析和解释革兰阴性菌蛋白质分泌过程，可为预防细菌感染等提供更多参考。

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Abstract:Protein secretion plays an important role in bacterial lifestyles.In Gram-negative bacteria,a wide range of proteins are secreted to modulate the interactions of bacteria with their environments and other bacteria via various secretion systems.These proteins are essential for the virulence of bacteria,so it is crucial to study them for the pathogenesis of diseases and the development of drugs.In this article, we reviewed the recent progress on the structure and function of different types of Gram-negative bacterial secretion systems and their secretory products, which may provide reference for studying the pathogenesis of Gram-negative bacteria and the prevention of related diseases.

Keywords:Gram-negative bacteria; secretion system; secreted protein; secretion signal

ProgressonSecretionSystemsandSecretoryProductsofGram-negativeBacteria

YU Le-zheng1,2,LIU Feng-juan1,YAN Nan-nan1,CHENG Xu1,LI Yi-zhou2,GUO Yan-zhi2

(1.SchoolofChemistryandLifeScience,GuizhouEducationUniversity,Guiyang,Guizhou,550018,China; 2.CollegeofChemistry,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan,610065,China)

Q939.1

A

1007-5038(2017)08-0080-05

2017-01-12

国家自然科学基金项目(21305096)；贵州省科学技术基金计划项目(黔科合J字[2014]2134号)；贵州省普通本科高等学校青年科技人才成长项目(黔教合KY字[2016]219)

余乐正(1984-)，男，四川井研人，副教授，博士，主要从事生物信息学研究。