保心安联合曲美他嗪对射血分数保留性心力衰竭E/A值和NP-proBNP的疗效观察

詹文彦 田国芳 申丽锋 张婷云 宋玉勤 魏福玲

·论著·

保心安联合曲美他嗪对射血分数保留性心力衰竭E/A值和NP-proBNP的疗效观察

詹文彦 田国芳 申丽锋 张婷云 宋玉勤 魏福玲

目的观察保心安胶囊联合曲美他嗪片治疗射血分数保留性心衰(HFpET)的临床疗效。方法将2014年12月至2016年6月就诊的100例射血分数保留性心力衰竭患者， 随机分为治疗组和对照组，每组50例。2组在原发病(高血压病予以降压、 冠心病予以扩冠等)治疗基础上，对照组予以美托洛尔缓释片 47.5 mg,1次/d,卡托普利 12.5 mg,3次/d， 治疗组在对照组基础上加用保心安胶囊3粒，3次/d，曲美他嗪片20 mg,3次/d；2组均以30 d为1个疗程。1个疗程后评定2组疗效。期间如出现急性发作，退出本研究。观察治疗前后心功能分级，超声心动图E/A值变化，NT-proBNP的变化。结果2组症状较治疗前均有明显改善(P<0.05)，但2组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)；超声心动图E/A值较前升高(P<0.05)，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)； NT-proBNP 水平较前明显下降(P<0.05)，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论保心安胶囊联合曲美他嗪片可明显改善射血分数保留性心衰患者的症状，提高患者生活质量，延缓心功能的恶化，疗效确切，值得临床推广。

保心安；胶囊；心力衰竭；射血分数保留

近年来，射血分数保留性心力衰竭(HFpET)越来越被人们所关注和重视，但因其病理生理机制尚不明确，迄今为止，均未能证实对射血分数降低的心力衰竭(HFrET)有效的药物如ACEI、ARB、β受体阻滞剂等可改善HFpET患者的预后和降低病死率，故配合中医中药治疗，改善患者症状优势明显。射血分数保留性心力衰竭的疗效判定，除超声心动图E/A值外，B型氨基端利钠肽原(NT-proBNP)和6 min步行试验(6 minutes walk test，6MWT)也是常用和有效的手段和方法。NT-proBNP不仅反应左心室收缩功能障碍，也反应了左心室舒张功能障碍，主要通过肾脏清楚，在排除肾功能影响及年龄，体重等因素的影响外，可作为失代偿心力衰竭患者预后的独立预测因素[1]。6MWT是一种简单、安全、廉价、无创、容易被心力衰竭患者接受的心脏功能测试，能很好的反映患者的活动耐力，且与能反应心功能的其他指标有良好的相关性[2]。 保心安胶囊是我院研制的中药制剂，我们应用保心安胶囊联合曲美他嗪片治疗射血分数保留性心力衰竭(HFpET)，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 100例均为2014年12月至2016年6月我院患者，住院68例，门诊32例，随机分为2组。治疗组50例，男30例，女20例；年龄41～80，平均(58.5±8.7)岁；病程6个月～33年，平均(6.2±0.7)年。对照组50例，男28例，女22例；年龄40～79岁，平均(56.8±8.9)岁；病程7个月～32年，平均(6.5±0.6)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准[1]符合2014年中国心力衰竭诊治指南诊断标准：(1)心力衰竭的症状(如气急)和(或)体征(如水肿)。(2)左心室射血分数(LVEF)≥45%,超声心动图和(或)胸片上左心室和全心均未见明显增大。(3)心脏结构性病变证据如左房增大，左心室肥厚，或伴超声心动图上舒张性心功能衰竭。年龄40～80岁。排除标准：血浆 NT-proBNP<125 pg/ml,合并严重肝、肾功能损害者；有严重感染者；有免疫系统疾病者；有严重肺、脑、肾、血管疾病及肿瘤、血液系统疾病者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组:在原发病治疗(高血压病予以降压、 冠心病予以扩冠等)基础上，对照组予以美托洛尔缓释片[(瑞典)阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字J20150044]47.5 mg,1次/d,卡托普利片[中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H31022986]12.5 mg,3次/d。

1.3.2 治疗组：在原发病(高血压病予以降压、 冠心病予以扩冠等)治疗基础上，治疗组在对照组基础上加用保心安胶囊[药物组成：西洋参、三七、琥珀粉；批准文字：冀药制剂Z20060025]3粒，3次/d，曲美他嗪片[施维雅(天津)制药有限公司，批准文号：国药准字 H20055465]20 mg,3次/d。

1.3.3 疗程:2组均以30 d为1疗程。1个疗程后评定疗效。治疗期间，如出现急性发作，退出本研究。

1.4 观察指标 治疗前后均观察临床症状，NYHA分级，并做超声心动图了解E/A值及血浆NT-proBNP含量,6MWT所记录的步行距离，治疗前后E/A值及NT-proBN、6MWT等变化情况，记录每日尿量、心率、血压、呼吸、体重等变化，以评价其疗效。

1.5 疗效判定标准 依据2007年欧洲心脏病学会制定的心功能评价标准，将结果分为显效，有效，无效，加重4个等级：心力衰竭基本控制或心功能提高2级以上者为显效；心功能提高1级，但不及2级者为有效；心功能提高不足1级者为无效；心功能恶化者为恶化。

2 结果

2.1 2组治疗前后临床疗效比较 治疗1个月后治疗组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后临床疗效比较 n=50,例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 2组治疗前后心功能指标比较 2组治疗后血浆NT-proBNP含量均有明显改善(P<0.05)，且治疗组优于对照组(P<0.05)，6MWT(m)距离均明显增加，且治疗组优于对照组(P<0.05)，超声心动图E/A值的变化无明显改善(P>0.05)。见表2。

组别NT⁃proBNP(ng/L)6MWT(m)E/A值治疗组 治疗前3089±766226±480．89±0．27 治疗后1299±255∗402±51∗1．12±0．25对照组 治疗前3126±815222±490．90±0．26 治疗后1596±472∗336±48∗1．08±0．32

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 2组治疗前后尿量、心率、血压、呼吸、体重变化 治疗后2组尿量，心率，血压，呼吸，体重等均有明显改善(P<0.05)，组间相比，治疗组效果更明显，有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别尿量(ml/d)心率(次/min)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)呼吸(次/min)体重(kg)治疗组 治疗前1346．6±46．286．5±11．4152．2±16．592．8±8．324．4±6．275．5±5．6 治疗后1658．5±78．4∗62．6±6．5∗123．4±8．6∗72．3±6．2∗18．6±4．3∗70．6±2．8∗对照组 治疗前1328．8±52．585．7±10．2149．5±17．489．5±9．625．5±6．676．2±5．5 治疗后1455．5±72．4∗72．4±9．9∗138．3±11．4∗79．6±8．3∗20．5±4．5∗74．0±3．1∗

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4 不良反应 治疗后，2组血常规、尿常规、肝肾功能均无明显异常改变。

3 讨论

心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床复杂综合症，主要表现为呼吸困难和乏力(活动耐力下降)，以及液体潴留(肺瘀血和外周水肿)。依据LVEF，心力衰竭可分为HFrET和HFpET，其中HFpET约占全部心力衰竭患者的一半，临床呈反复发作、逐渐进展、突然加重的过程，最终导致死亡，其死亡率与HFrET相当[3，4]，严重威胁着广大患者的身体健康。

HFpET的机制主要分为两类：(1)能量供应不足时，如心率增快和心肌缺血时舒张期肌浆网Ca2+浓度增加，Ca2+回流入肌浆网和泵出细胞外的耗能过程受损，及神经体液及内皮激活，导致舒张功能障碍。(2)心室肌顺应性降低，即僵硬度增加，及充盈功能障碍，如高血压心室肥厚时心室充盈压明显升高，肺循环出现压力升高和瘀血，即HFpET[5-7]。心室僵硬度增加导致左心室被动舒张松弛受限，使运动中肺动脉楔压升高，从而导致呼吸困难和运动耐力下降[8]。

快速房颤使舒张期肌浆网Ca2+浓度增加，心肌僵硬度增加。高血压可加速心肌肥厚的进展速度及左心室僵硬度增加，心肌肥厚伴有Ca2+调控降低导致心室主动松弛受损及间质纤维化，最终导致舒张期顺应性降低[9]。糖尿病患者的代谢异常使异常胰岛素系统的能量利用度降低，内皮及线粒体功能障碍，葡萄糖氧化受损可致氧化应激及代谢效率降低，使糖尿病患者的心肌舒张松弛受损，从而影响左心室僵硬度[10]。

而HFpET的临床研究(PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve、J-DHF、I-PRE-SERVE等研究)均未能证实ACEI、ARB、β受体阻滞剂可降低HFpET的死亡率[3]。故针对HFpET患者的症状，在治疗高血压，冠心病，糖尿病的基础上，通过中医辨证论治，采取综合性治疗，改善患者症状，提高生活质量，延缓心功能的恶化显得尤为重要。

曲美他嗪为新型心肌代谢类细胞保护剂，通过选择性抑制长链3-酮酰基辅酶 A 硫解酶(3-KAT)的活性，抑制 FFA-β的氧化，使代谢转为更高级的葡萄糖氧化，减轻由于缺血引起的细胞钙超载，增强线粒体活性；清除自由基，减轻内皮素-1的释放，保护内皮功能，抑制心肌细胞内中性粒细胞浸润，减少心肌损伤，抑制心力衰竭的进展，提高心肌舒缩功能及心室的顺应性，使心功能得以改善[11-13]。

中国历代古籍中并未将HFpET作为独立的病名记载，其临床表现与“心悸”、“喘证”、“水肿”等有相似之处。最早对心力衰竭症状进行描述的是《内经》，如 《素问·举痛论》提到“劳则喘息汗出，外内皆越，故气耗矣”。而1997年10月由国家技术监督局发布的关于“中医临床诊疗术语”中，再次明确了“心衰”的病名，故现代临床心力衰竭的中医病名为“心衰病”。关于其病因，《素问·平人气象轮》曰“左乳下，其动应衣，宗气泄也”；《素问·痹论》云“脉痹不已，复感于邪，内设于心”；《丹溪手镜·悸》：“有痰饮者，饮水多必心下悸，心火恶水，心不安也”；“有气虚者，由阳明内弱，心下空虚，正气内动，心悸脉代，气血内虚也”。认识到本病的病因有宗气外泄，心脉不通，复感外邪、水气凌心、正虚喘脱等。关于其病位，《素问·阴阳应象大论》“心生血”，“天气通于肺”，《素问·至真要大论》“诸湿肿满，皆属于脾”，《素问·逆调论》“肾者，水脏，主津液”，指出本病病位主要在心，涉及肺、脾、肾等脏器，心主心主血脉，肺主治节，脾主运化，肾主水，主纳气。《景岳全书·肿胀》篇曰“凡水肿等证，乃肺脾肾三脏相干之病”，提出了本病的基本病理变化为肺失通调，脾失转输，肾失开阖，三焦气化不利。专门针对HFpET中医证型的研究较少，辨证分型亦无共识。杨海燕[14]通过对837例心脏舒张功能不全的患者进行调查研究，将HFpET的中医辨证分为五型：肝肾阴虚、肝阳上亢；心肾阳虚、水瘀互结；脾胃气虚、痰瘀互结；心肾不交、气阴两虚；心脾两虚、气血亏虚。多数学者认为益气活血是HFpET的基本治则，并重视阴虚症候特点，以益气养阴、活血为通络为大法。而气虚血瘀，水湿内停是心衰病的病机关键[15,16]。我院研制的保心安胶囊方剂组成：西洋参、三七、琥珀粉。其中，西洋参滋阴益气、宁神益智，《本草从新》对西洋参的评价：“补肺降火，生津液，除烦倦。虚而有火者相宜”；而现代研究表明西洋参的根含有12种以上的皂甙，皂甙有抗氧化，抗疲劳，抗应激，抗心肌缺血，抗心肌氧化，增加心肌收缩力等作用[17]。三七活血化瘀，《医学衷中参西录》介绍三七：“三七……善化瘀血，又善止血妄行……化瘀血而不伤心血，允为理血妙药”；现代研究表明，三七含三七皂苷、黄酮苷、槲皮素、槲皮甙等，有显著抗凝作用，能抑制血小板聚集，促进纤溶，并使全血粘度下降，增加冠脉流量，降低心肌耗氧量，增加心输出量并有抗心律失常作用[20]。琥珀镇惊安神，活血散瘀，兼具利尿，《本草衍义补遗》：“古方用为利小便，以燥脾土有功，脾能运化，肺气下降，故小便可通”；现代研究表明琥珀主要含树脂、挥发油、琥珀酸，琥珀酸对中枢有抑制作用，延长睡眠时间[20]。诸药合用，共奏益气养阴、活血通络利水之功用，恰切病机，对改善心衰患者的症状，提高患者生活质量，延缓心功能的恶化，作用显著，减少了再住院率，远期疗效好。

综上所述，保心安胶囊联合曲美他嗪治疗HFpET疗效良好，可改善患者症状，改善心功能，安全可靠，临床值得推广。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.019

田国芳，056006 河北省邯郸市，明仁医院内三科;

E-mail:guofangtian1983@163.com

R 541.6

A

1002-7386(2017)20-3112-03

2017-05-30)

项目来源：河北省中医药管理局中医药类科研计划课题(编号：2016147)

056006 河北省邯郸市，明仁医院内一科(詹文彦、申丽锋、魏福玲),内三科(田国芳、张婷云、宋玉勤)