重组人血管内皮抑素联合化疗药物序贯腹腔注药治疗胃癌恶性腹水的疗效和不良反应观察

史尚义

·论著·

重组人血管内皮抑素联合化疗药物序贯腹腔注药治疗胃癌恶性腹水的疗效和不良反应观察

史尚义

目的观察并研究恩度(重组的人血管内皮抑素)配合化疗药品5-氟尿嘧啶(5-Fu)/顺铂(DDP)序贯的腹腔给药用于医治胃癌腹水为恶性的效果与不良反应。方法选取2009年1月至2016年7月收治的胃癌腹水为恶性的患者中抽取94例进行研究，分成研究组与对照组，每组47例。对照组选取5-Fu加DDP的治疗措施，研究组则选取恩度加5-Fu加DDP的措施。观察并对比2组医治胃癌腹水为恶性的效果、起效的消失、毒副反应与生活的质量。结果研究组不仅在医治的效率上高于对照组(P<0.05)，且起效的时间、发生的不良反应与生活质量均优于对照组，研究组平均生存期较对照组延长，差异有统计学意义(P<0.05)。结论恩度配合5-Fy与DDP采取序贯的腹腔注药来医治胃癌腹水为恶性的患者不仅疗效较高，且起效的时间较快，能将治疗的时间有效缩短，提升患者的生活质量，值得临床推广及应用。

恩度；恶性腹水；胃癌；DDP；5-Fu

恶性肿瘤在胃癌当中较为常见，晚期的胃癌发生转移大多数是腹膜转移并伴随着癌性的腹水最常见[1]。因为反复的放腹水医治和肿瘤的发展，最后导致患者特别衰弱，大量的腹水不易掌控，生活的品质较差，所以积极的找寻安全和有效的医治措施变的特别重要。常规化疗方法及放腹水治疗，难以有效减轻临床症状、控制病情发展，患者承受着巨大的痛苦，依从性降低。血管内皮生长因子(VEGF)是诱导新生血管形成的细胞因子，在恶性肿瘤及腹水治疗中，对VEGF功能进行拮抗，有利于增强治疗效果。重组人血管内皮抑素是一种抗血管新生分子靶向药物，可拮抗VEGF生物学效应，同时相关研究报道重组人血管内皮抑素与常规化疗药物可产生协同效果。本文选取了2009年1月至2014年7期间诊治的94例胃癌腹水为恶性的患者进行分析与研究，并对其中的47例患者选取了重组人血管内皮抑素加5-氟尿嘧啶(5-Fu)加DDP的医治措施，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2009年1月至2016年7月诊治的胃癌腹水为恶性患者94例，分为研究组与对照组，每组47例。所有患者通过相关的检查并得到确诊。研究组，男37例，女10例；年龄38～75岁，平均(55.3±8.3)岁；病理分型：印戒细胞5例，黏液腺10例，未分化5例，低分化20例，中分化腺癌7例。对照组，男35例，女12例；年龄36～73岁，平均(52.6±6.5)岁；未分化癌6例，印戒细胞癌4例，黏液腺癌11例，低分化腺癌19例，中分化的腺癌7例。2组患者在一般资料与病理类型等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 试验药品 重组人血管内皮抑素(恩度，生产厂家：山东先声麦得津生物制药有限公司；国药准字:S20050088),5-Fu(生产厂家：黑龙江福和华星制药集团股份有限公司；国药准字:H23021711)，顺铂(生产厂家：贵州汉方制药有限公司；国药准字:H20020272)。

1.3 方法 根据腹腔刺穿的常规操作，患者将膀胱排空以后，选取仰卧体位，选取左髂与脐前方上棘连线位置的中外1/3交界处当做刺穿点，对局部的皮肤进行消毒，选取利多卡因对局部实行浸润麻醉，在刺穿针进到腹腔以后将腹水放出，每天约1 300 ml，需持续3 d，等腹水的量降低以后，再腹腔里给药。研究组选取恩度加5-Fu加DDP采取序贯的腹腔注药，方法为：将30 mg 的恩度溶到40 ml的0.9%氯化钠溶液当中，第1天、第4天、第8天和第11天对腹腔进行注药，每间隔3周进行1次，同时把24 mg/m2的顺铂溶在40 ml的0.9%氯化钠溶液当中，第1天与第8天对腹腔进行注药，每间隔3周进行1次；序贯1 000 mg的5-Fu在第4天与第11天对腹腔进行给药，每间隔3周进行1次。对照组选取5-Fu加顺铂采取序贯的腹腔注药，方法为：把24 mg/m2的顺铂溶在40 ml的0.9%氯化钠溶液当中，第1天与第8天对腹腔进行注药，每间隔3周进行1次；序贯1 000 mg的5-Fu在第4天与第11天对腹腔进行给药，每间隔3周进行1次。注药过后需要嘱咐患者平躺，每间隔15 min将体位改变1次，便于药品在腹腔里均匀分布，从而充分的将药效发挥。在给腹腔进行注药以前，需先给予10 mg的地塞米松注入，并配合利尿、止吐与静脉水化的医治，避免消化道与肾毒性反应。使用药物过后的每周都要对患者的腹围进行测量，并复查B超以计算起效的时间；每周还需要复查肾、肝共嫩与血常规等，在治疗2个周期以后对效果、毒副反应与生活的质量等进行评价。

1.4 疗效判定

1.4.1 疗效判定根据WHO的评价准则进行判定[2]，分为完全缓解、部分缓解、稳定与恶化：①患者恶性腹腔当中的积液消失，时间的维持超出4周视为完全缓解；②恶性腹腔当中的积液降低了50%，时间的维持超出4周视为部分缓解；③恶性腹腔的积液降低在50%以下视为稳定；④恶性腹腔的积液有所减少，在1个月以内恢复至原状视为恶化。判定起效的时间根据腹围出现降低开始计算。完全缓解率+部分缓解率=有效率。

1.4.2 患者的毒副反应根据WHO当中的毒性反应准则进行判定，为0～Ⅳ级[3]。经过对睡眠、精神、饮食与胸闷气短等症状进行观察和患者的ECOG状况来对2组的生活质量影响进行判定，当中，ECOG提升了1分或提上则为改善；每天的进食量添加超出100 g视为食欲增加。

1.4.3 随访3～12个月，均获随访资料，统计生存患者，计算出2组患者平均生存期。

2 结果

2.1 2组治疗效果比较 研究组的治疗总有效率明显要高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗效果比较 n=47,例(%)

2.2 2组的起效时间比较 研究组平均的起效时间为(11.3±4.2)d，对照组为(17.2±5.8)d，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组的生活质量影响比较 研究组医治过后混着的睡眠、ECOOG与腹胀的改善情况显著好于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。但2组食欲方面的改善无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 2组不良反应比较 研究组中有2例发生轻度的寒战，没有经过处理后自动缓解。2组都出现了不

表2 2组生活质量影响比较 n=47,例(%)

同水平的呕吐与恶心，通过止吐的医治过后症状得以缓解，考虑到可能是使用了5-Fu与DDP化疗的药品所导致。2组均出现不同水平的腹胀、腹痛与白细胞下降，使用了升白药品过后恢复至症状。2组不良反应差异无统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组不良反应比较 n=47,例(%)

2.5 生存期比较 随访3～12个月，均获随访资料，共4例仍存活，均为研究组患者。研究组患者平均生存期为(5.6±2.1)个月，对照组平均生存期为(4.0±1.0)个月，研究组患者平均生存期较对照组延长，差异有统计学意义(t=4.4100，P=0.0000)。

3 讨论

晚期胃癌最为常见的一种并发症就是恶性腹水，肿瘤转移到腹膜以后，出来淋巴泽的回流受到阻塞，生成新的血管，血管的通透性上升，血管内皮生长因子(VEGF)水平上升，使腹腔里的蛋白浓度上升，导致腹腔里胶体渗透压显著增多，最后腹腔里产生的液体变多[4]。所以，制止肿瘤的新生血管、制止VEGF的活性则是医治胃癌当中恶性腹水的一个重要靶点。许多人都知道，肿瘤的生长是依赖着形成的新生血管，袁昕等[5]研究已经证实VEGF可以增进血管内皮的细胞分裂而出现增植与生成新生的血管。所以，血管生成的制止因子能对新生血管进行抑制，让肿瘤里的血管密度下降，减少血流量，让肿瘤调亡与缩小。

在胡雯等[6]研究中，治疗组恶性胸腹水患者应用腔内恩度联合化疗治疗，对照组采用腔内化疗治疗，结果显示治疗组治疗总有效率79.1%，对照组57.6%，所有患者耐受良好，未出现严重不良反应，治疗组中位生存期5.8个月，略长于对照组4.6个月，提示腔内恩度联合化疗治疗恶性胸腹水疗效安全显著，恩度可抑制血管内皮生长因子生物学效应，阻碍新生血管生成，同时增加化疗药物浓度，诱导癌细胞凋亡，达到治疗效果。本组结果显示，研究组患者平均生存期较对照组明显延长，有效提高患者生活质量。恩度是血管生成的制止剂，它和VEGF的蛋白相结合，可以将VEGF与其受体的结合阻断，把VEGF的信号传导中断，抑制血管内皮的生长因子活性，进而直接制止血管内皮的细胞分化、增殖与迁移，制止形成新生血管，降低肿瘤氧供、血供等其余的营养物质供给，进而制止肿瘤的生长[7-9]。徐向阳[8]报道中指出，恩度配合化疗能让肿瘤区域的血管生成为正常化，结构直接的高压降低，有益化疗药品作用在肿瘤区域。而且化疗可以让局部的肿瘤区域缺氧，能增进VEGF的表达，所以，化疗配合恩度会产生增进与协同的效果，并且不容易出现耐药性[10]。临床常见的化疗药物如顺铂、5-Fu等，但往往单药治疗效果欠佳，需探寻联合用药方案。方凤奇等[11]研究显示，治疗组1采用恩度联合顺铂治疗，治疗组2采用恩度治疗，治疗组3应用顺铂治疗，治疗有效率分别为57.5%、30.0%、22.5%(P<0.05)，表明恩度联合顺铂治疗恶性腹水效果优于两者单独应用治疗效果，且联合用药可有效缓解症状，不会增加化疗药物毒副反应，安全性更高。

对动物肿瘤的模型研究中发现，抵抗肿瘤的血管生成医治，可以在腹腔里直接使用恩度，能制止腹、胸腔里的肿瘤生长，且还可有效避免恶性腹、胸水的形成与再次复发，和化疗药品之间存在协同效果[12]。通过此次的研究结果发现，30 mg的恩度在第1、第4、第8天与第11天，24 mg/m2DDP在第1与第8天，在第4与第11天序贯1 000 mg的5-Fu，对腹腔进行注药，每间隔3周进行1次的给药方案是安全可行的。此次研究在近期取得了一定的疗效，考虑到给腹腔进行灌注的是化疗药品，对于肿瘤的细胞有着直接的杀伤效果，恩度还能制止肿瘤腹膜的转移[13]。另外，王建华等[14]报道指出，恩度还可以制止肿瘤血管的内皮细胞出现增生，降低了血管的内皮细胞与间质接触，导致血管的内皮细胞更加易遭到化疗药品的攻击而出现调亡。所以，恩度与化疗药品之间存在协同的效果，制止肿瘤生长，降低了产生恶性的腹水几率[15]。

在张桂枫等[16]研究中，对照组患者采用5-Fu+DDP治疗，治疗组应用恩度+5-Fu+DDP治疗，结果显示治疗组治疗有效率75.0%，比对照组51.7%显著提高，治疗组生活质量改善优于对照组，不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。本研究也获得了相似结果，研究组治疗有效率85.11%，高于对照组的42.55%，生活质量、不良反应方面均优于对照组(P<0.05)，提示恩度联合5-Fu/DDP治疗胃癌恶性腹水疗效确切，不良反应少，安全性高，并提高患者生活质量。

综上所述，恩度配合5-Fu与顺铂序贯的腹腔没注药措施用于医治胃癌患者恶性的腹水是安全可行的医治措施有些良好的近期治疗效果，具有起效时间较短、毒副反正较清与将患者生活质量进行改善等优点，值得在临床当中广泛的推广与使用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.20.017

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1002-7386(2017)20-3106-03

2016-05-02)

254000 河北省邢台市第一医院腹部外一科