原发性颅内生殖细胞肿瘤125例临床诊治分析

周珍贵 严红玲 陈保国 胡志平 邓琳縚 周晓洪 赵永辉 刘怀新 王和平

·论著·

原发性颅内生殖细胞肿瘤125例临床诊治分析

周珍贵 严红玲 陈保国 胡志平 邓琳縚 周晓洪 赵永辉 刘怀新 王和平

目的总结原发性颅内生殖细胞肿瘤的临床特征及治疗方法。方法原发性颅内生殖细胞肿瘤125例，依据2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准，对其临床资料进行回顾性分析。结果125例病人中，肿瘤呈单发生长113例，多病灶12例，其中肿瘤起源于松果体区69例、鞍上区44例、基底节区12例。病人平均年龄14.4岁，男女之比为2.9∶1.0。年轻病人的5年生存率优于年龄较大者。局部放射治疗病人的5年生存率低于扩大范围放射治疗者。结论原发性颅内生殖细胞瘤有明显的临床特征，全面综合分析病人的临床特征有助于明确诊断。早期而适当的干预，部分病人有望取得理想预后。

颅内生殖细胞瘤； 诊断； 治疗； 中枢神经系统

颅内原发性生殖细胞瘤(primary intracranial germ cell tumors，ICGCTs)是一种原始胚胎细胞来源的脑肿瘤，临床上较为少见。其发病率低，诊断及手术切除肿瘤难度较大，病人病死率较高。确切的诊断、合理的治疗是获得良好预后的关键。我们对125例原发性颅内生殖细胞肿瘤临床资料进行回顾性分析。

对象与方法

一、对象

2000年1月～2013年12月在四家医院神经外科住院手术治疗且有完整临床与病理资料的颅内原发性生殖细胞瘤病人125例。术前诊断根据病史、症状、体征、实验室内分泌检查结果，以及B超、CT、MRI等影像学资料。65例经开放性手术确诊，4例经神经内镜下活检，1例经立体定向活检确诊，19例通过血浆特异性肿瘤标志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)与β-人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)升高确诊为分泌型生殖细胞肿瘤。其余36例病人，在综合考虑各种症状及体征的基础上，予以实验性化疗或放疗确诊。所有病人均排除中枢神经系统外生殖细胞肿瘤。

二、方法

对病人进行脑脊液细胞学、头颅及脊髓MRI检查以进行肿瘤分期。若脑脊液中出现恶性肿瘤细胞、影像学检测发现颅内多发病灶及脊髓内出现病灶，则考虑肿瘤出现转移。依据2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准，将125例病人分为生殖细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌以及混合性生殖细胞肿瘤，对其年龄分布、肿瘤部位、病理学情况等进行分析。均采用手术方式进行干预，手术治疗的病人比例为56.0%。在明确肿瘤病理类型之后，依据其特定类型选择继续治疗方式。对生殖细胞瘤(germ cell tumors，GCTs)病人采用放疗基础上化学治疗；对畸胎瘤病人进行手术治疗切除肿瘤，对其中恶性或交界性者进行术后联合化疗或者联合放疗干预；对于恶性生殖细胞肿瘤者，亦采用化学治疗联合放疗的治疗方案。一线化疗方案采用以博来霉素、依托泊苷、联合顺铂/卡铂为治疗方案。全程监测病人肾功能。放疗方法包括局部放射治疗、全脑放射治疗(whole brain radiotherapy，WBRT)、全脑室放射治疗(whole ventricular radiotherapy，WVRT)、全脑脊髓照射(craniospinal irradiation，CSI)。

三、统计学方法

应用SPSS 13.0软件对数据进行分析，使用Kaplan-Meier方法进行生存率分析。使用GraphPad Prism 5进行作图。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.病人特点：125例ICGCTs病人临床特征，见表1。

2.病理检查：本组资料中65例开放手术以及5例活检病人病理结果如下：生殖细胞瘤52例，畸胎瘤10例，绒毛膜癌3例，卵黄囊瘤2例，胚胎性癌1例，混合性生殖细胞瘤2例。综合活检病理结果以及其他方法诊断的55例病人病例资料，考虑本组研究中病人肿瘤病理学构成为：生殖细胞瘤98例(78.4%)，成熟畸胎瘤8例(6.4%)，其他病理类型或混合型生殖肿瘤19例(19/125)。

3.生存与肿瘤复发：围手术期病人死亡2例，5例病人在肿瘤确诊后未进一步治疗，12例病人因各种原因未按计划完成全部治疗。随访时间0.24～135个月，平均随访时间(78.7±38.9)个月。Kaplan-Meier曲线见图1。结果表明，纳入研究病人的5年生存率为74.4%(95%CI 61.8～85.6)。与对照组比较，年轻病人的5年生存率优于年龄较大者。年龄≤12岁病人的5年生存率为76.5%(95%CI 49.5～93.9)，而年龄>12岁病人为70.9%(95%CI 47.3～92.0)。此外，局部放射治疗病人的5年生存率要低于扩大范围放射治疗(WBRT/WVRT/CSI)组。

表1 125例病人临床特征

讨 论

ICGCTs是一种少见的脑肿瘤，亚洲人群中ICGCTs年发病率约为0.10/10万～0.17/10万，高于西方国家[1]。依据病理类型可分为生殖细胞瘤(germinoma)、非生殖细胞性生殖细胞瘤(non-germinomatous germ cell tumors，NGGCT)与多种成分的混合性肿瘤，其中生殖细胞瘤约占60.0%～70.0%[2]。

目前，临床上对ICGCTs的治疗方式、手术、放疗时机以及剂量应用等问题存在争议。肿瘤呈现浸润性生长，可通过脑脊液往椎管及脑室播散[3]，其位置深在，周围毗邻重要的解剖结构，限制了肿瘤的完整切除；部分肿瘤对放疗敏感，可通过脑脊液种植播散转移，使用一定剂量的放射治疗可获得疾病的部分缓解；部分肿瘤具有内分泌功能，可出现相应的血浆、脑脊液特异性标志物的改变。不同类型ICGCTs的生物学行为和组织形态不同，决定了其临床表现、处理方式以及诊断方式的多样性。ICGCTs的临床表现依据其内分泌状况、肿瘤位置的不同，主要为颅内高压症状、局部压迫症状以及内分泌紊乱症状。手术切除肿瘤仍然是目前确诊肿瘤的首要方法，而特异性标志物测定特异性较好，对于实验性治疗的诊断应严格掌握其适应证。

ICGCTs好发于儿童及青少年，常见于10～20岁青少年，对于30岁以上病人诊断ICGCTs应慎重。同时，我们发现年龄小于12周岁病人的预后要优于大于12周岁组。本研究未发现肿瘤的不同原发部位与年龄的相关性，仅多病灶病人发病年龄较大，可能与肿瘤已存在相当一段时间而就诊较晚有关。

临床研究证实，ICGCTs的发病具有明显性别偏向性，肿瘤明显好发于男性。本组资料中男女构成比为2.9∶1.0，男性多于女性。与日本癌症研究监测组(3.2∶1；Japanese Cancer Surveillance Group[JCRSG])统计结果相似，而与西方国家统计结果(4.2∶1，Surveillance，Epidemiology and End Results[SEER])并不一致，可能由于本组病人大部分来源于我国北方地区，具有一定的局域代表性有关。本组研究验证了 ICGCTs的性别特点，无论肿瘤原发部位处于何种位置，均以男性多见。此外，本组实验中，肿瘤位于松果体区的比率高于JCRSG与SEER的统计结果[4]，其差异原因可能与纳入研究样本的区域代表性有关。各项研究结果均证实，ICGCTs仍然最常见于松果体区，依次为鞍上区及基底节区，在其他部位较为少见。

本组实验生殖细胞瘤部分具有异常内分泌功能，在临床上可表现为血浆或脑脊液β-HCG与AFP异常增高，其水平的增高程度与相应的病理类型具有一定的相关性。β-HCG阳性可能为绒毛膜癌，或伴合体滋养层细胞生殖细胞肿瘤；而AFP阳性可能为未成熟畸胎瘤或胚胎癌可能性大。Matsutani等[5]依据生殖细胞瘤的组织学特征将非生殖细胞瘤、以及混合性生殖细胞瘤分为不同预后组，其中混合性生殖细胞瘤、畸胎瘤为预后中等性肿瘤；而绒毛膜癌、胚胎癌等具有内分泌功能的为预后欠佳组。尽管本组中并非所有预后不良的肿瘤均具有异常内分泌功能，但综合特异性标志物结果、影像学检查以及临床症状，可在早期对其进行干预，从而改善预后。

临床上对单纯生殖细胞瘤的治疗方案随着对其生物学性质认识的深入而改变，最早对其采用的是单纯手术切除的治疗方法，但其生存率不尽如人意。随着医学科学的发展，逐渐发现了此类肿瘤对放射治疗的高度敏感以及脑脊液转移的生物学性质。上述特点决定了有效的放疗是防止其种植转移及复发的重要治疗手段。另外，有研究表明采用激进的大剂量全脑脊髓照射能够使此类肿瘤得到有效控制[5]。然而，大剂量的放疗带来的一系列问题限制了放疗在ICGCTs病人的应用，如何最大限度的减少放疗剂量同时维持放疗对ICGCTs的疗效是必须解决的问题。有研究证实，大部分生殖细胞瘤复发部位为脑室系统，而采用化疗联合WVRT联合瘤床部位放疗的病人疾病控制率与高剂量CSI近似[6]。未进行脑室放疗的治疗方案，病人的肿瘤复发率明显增高[7]。对于已有转移的生殖细胞瘤病人，CSI仍然是唯一的放疗方式[8]。因此，对于单纯性生殖细胞瘤病人，可采用化学治疗联合小剂量包含脑室在内的放射治疗的治疗方案，不主张使用未包括脑室在内的局部照射。

[1] Nakamura H，Makino K，Yano S，et al.Epidemiological study of primary intracranial tumors：a regional survey in Kumamoto prefecture in southern Japan-20-year study[J].Int J Clin Oncol，2011，16(4)：314-321.

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[3] Foo AS，Lim C，Chong DQ，et al.Primary intracranial germ cell tumours：Experience of a single South-East Asian institution[J].J Clin Neurosci，2014，21(10)：1761-1766.

[4] McCarthy BJ，Shibui S，Kayama T，et al.Primary CNS germ cell tumors in Japan and the United States：an analysis of 4 tumor registries[J].Neuro Oncol，2012，14(9)：1194-1200.

[5] Matsutani M，Sano K，Takakura K，et al.Primary intracranial germ cell tumors：a clinical analysis of 153 histologically verified cases[J].J Neurosurg，1997，86(3)：446-455.

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125casesofdiagnosticevaluationofprimaryintracranialgermcelltumors

ZHOUZhengui，YANHongling，CHENBaoguo，etal.

(DepartmentofNeurosurgery，GonganCountyPeople'sHospital，Jingzhou434300，China)

ObjectiveTo investigate the clinical characteristic and therapeutic methods of primary intracranial germ cell tumors(ICGCTs).MethodsAccording to the WHO 2007 classification for CNS tumors，125 cases of primary intracranial germ cell tumors admitted into the Hospital were analyzed retrospectively.ResultsThere were 113 cases of singlefocal tumors and 12 cases of multifocal tumors.There were 69 tumors originated from pineal region，44 in suprasellar region，12 in basal ganglia region.The average age of all the patients was 14.4 years.And the ratio of male-female was 2.9∶1.0 in all cases.The younger patients demonstrated a slightly more favourable overall survival than their older counterparts.Patients treated with local field irradiation appeared to have shorter 5 years overall survival compared to patients who had extended field RT(WBRT/WVRT/CSI).ConclusionThe clinical characteristic of primary intracranial germ cell tumors were distinctive from other intracranial tumors，comprehensive analysis of clinical data may lead to an exact diagnosis.More than half of patients with ICGCTs may acquire ideal results with early and appropriate intervention.

intracranial germ cell tumors; diagnosis; therapy; central nervous system

2017-03-05)

(本文编辑：杨泽平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.09.006

434300 湖北省公安县人民医院神经外科(周珍贵、严红玲、陈保国、胡志平、邓琳縚、周晓洪)；河北省沧州市人民医院神经外科(赵永辉)；山东省聊城市人民医院神经外科(刘怀新)；华中科技大学同济医院神经外科(王和平)

王和平，Email：455170925@qq.com