播散性隐球菌病1例并文献复习

刘建清 施洪 吴国兰 陈雨燕

(1.福州总医院,福州 350025；2.福建省福州肺科医院，福州 350008)

·病例报告·

播散性隐球菌病1例并文献复习

刘建清1施洪1吴国兰2陈雨燕2

(1.福州总医院,福州 350025；2.福建省福州肺科医院，福州 350008)

目的 报道1例播散性隐球菌病 (disseminated cryptococcosis)及相关文献复习。方法 回顾性分析1例播散性隐球菌病例，检索外文生物医学期刊整合系统、CHKD期刊全文数据库等近20 a国内外报道的病例，结合文献复习总结播散性隐球菌病的临床特点。结果 患者女，16岁，因“咳嗽、发热10余天”入院，既往有“特发性血小板减少性紫癜”并长期口服激素治疗。经腰椎穿刺术及血培养等确诊为播散性隐球菌病，抗真菌治疗后症状好转。数据库共检索148例播散性隐球菌病，免疫功能正常宿主59例，男95例，女53例，年龄2～77岁，儿童47例，死亡41例。结论 播散性隐球菌病病死亡率高，应争取早期诊断和治疗，提高治愈率，减少致残率。

新生隐球菌；播散性隐球菌病；免疫功能低下

播散性隐球菌病 (disseminated cryptococcosis)是由新生隐球菌经血行播散导致中枢神经系统、肺、脑等多器官感染的深部真菌病。播散性隐球菌病起病隐匿，病程较长，临床表现无特异性，早期不易发现，误诊率高，治疗困难，预后较差，死亡率高。本文报道1例播散性隐球菌病患者的临床资料，并回顾分析近年来国内外报道的播散性隐球菌病病例，总结其临床特点，以期更好地认识此病，及早诊断和治疗。

1 临床资料

患者女性，16岁，学生，以“咳嗽、发热10余天”为主诉于2012年10月19日入院。既往5 a前因“卵黄囊瘤”行子宫、双附件切除术，术后化疗4个疗程。4个月前于外院诊断为“特发性血小板减少性紫癜”，长期口服激素治疗。家中未饲养鸽子等家禽。入院查体：体温37.1℃，脉搏96次/min，呼吸21次/min，血压118/85 mmHg。神志清楚，满月脸，全身皮肤见多发暗红色瘀斑，腹壁及下肢见紫纹，全身浅表淋巴结未触及肿大。颈软，双肺呼吸音稍弱，双肺未闻及干湿性啰音。心腹体检未见异常。病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。入院诊断为：双肺多发结节性质待查：结核？转移瘤？感染性病变？入院后反复低热，体温波动于37.5℃，查血常规：白细胞13.67×109/L，中性粒细胞89.9%；血结核抗体阳性，痰涂片检真菌阳性，血沉、全程C反应蛋白及肿瘤血清学指标均正常，PPD (-)，真菌 (1-3)-β-D葡聚糖、TORCH及自身免疫抗体全套均正常，痰检抗酸杆菌、痰结核DNA、痰液基找瘤细胞均阴性。

入院后行气管镜检查，镜下双侧支气管未见明显异常，查灌洗液TB-DNA阳性 (1.89×103拷贝/mL)，灌洗液未检出抗酸杆菌、真菌、瘤细胞。气管镜术后第2天起出现高热，体温达39℃左右，午后为主，复查胸部CT示：双肺弥漫性病变，多数病灶内可见透亮影，较旧片明显增大增多 (见图1)；颅脑增强CT未见明显实质性异常，同日行腰穿术，测定颅内压为160 mmH2O，脑脊液无色，清，白细胞32×106/L，潘氏球蛋白定性阴性，葡萄糖3.11 mmol/L，蛋白458.3 mg/L，氯化物115.39 mmol/L，抗酸染色阴性，墨汁染色见大量隐球菌 (见图2)；脑脊液细胞学：以淋巴细胞为主的混合性细胞学反应 (中性粒细胞比例明显增高)，脑脊液离心涂片检出较多隐球菌，并发现2%处于分裂状态。脑脊液培养隐球菌阳性，另多次全血培养及骨穿骨髓液培养均见新生隐球菌生长，尿、粪培养未见致病菌生长。

诊断为播散性隐球菌病，予氟康唑、两性霉素B脂质体静滴及氟胞嘧啶口服等抗真菌治疗后症状好转，体温降至正常。联合抗真菌治疗6周余后复查胸部CT见病灶较前吸收，部分空洞较前缩小，复查腰穿，脑脊液1.2 mL离心涂片检出隐球菌3个/片，脑脊液及血培养多次均未见致病菌生长，期间出现严重胃肠道反应，先后停用氟胞嘧啶、两性霉素B脂质体，予氟康唑序贯治疗约半年后连续复查腰穿3次，脑脊液离心涂片未检出隐球菌，复查胸部CT见病灶较前明显吸收，空洞基本闭合。

2 文献复习

检索国内外近20 a外文生物医学期刊整合系统、CHKD期刊全文数据库及维普医药信息资源系统关于播散性隐球菌病的个案报道，检索英文检索词为“cryptococcus，disseminated cryptococcosis”，中文检索词为“隐球菌，播散性隐球菌病，全身性隐球菌病”，设定检索时间为1996年12月1日～2016年12月1日，共搜索到74篇相关文献，其中报道了148例播散性隐球菌病，免疫功能正常宿主59例，获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)46例，肾病综合征和系统性红斑狼疮 (SLE)各2例，脏器移植术后9例 (其中心脏移植术后4例，肝脏移植术后4例，肾移植术后1例)，糖尿病5例，肺结核4例，还有合并红皮病、原发性血小板减少性紫癜、特发性CD4+T淋巴细胞减少、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、白血病、类风湿性关节炎等基础疾病。其中男95例，女53例，年龄2～77岁，儿童患者47例，死亡41例，国外文献中报道的28例均为成人。

图1 2012.10.29胸部CT，双肺病灶增多增大，多数病灶内见透亮影 图2 脑脊液离心涂片墨汁染色，镜检见有带有宽厚荚膜的较圆的菌体，初步判定为新生隐球菌

Fig.1 Increased lung lesions and translucent shadows seen in most lesions was shown in 2012.10.29 CT chest Fig.2 Cerebrospinal fluid ink smear staining show the roundfungal cells with thick capsule,preliminary identified asCryptococcusneoformans

3 讨 论

新生隐球菌属酵母样菌，广泛分布于自然界中，尤其是鸽粪更易污染，鸽粪中带菌阳性率可达70%[1]。新生隐球菌可经呼吸道或破损的皮肤、黏膜侵入人体。当机体免疫功能障碍时，新生隐球菌可表达硅酸和荚膜多聚糖，合成黑素以及分泌甘露醇、磷脂酶和超氧化物歧化酶等逃逸机体的防御反应[2]，引起局部感染或播散性隐球菌病。隐球菌属于条件致病菌，但在没有基础疾病的正常人群也可能发生播散型感染。临床多见隐球菌侵犯中枢神经系统引起隐球菌性脑膜炎 (可达80%),其次为皮肤和肺，也可发生在淋巴结、骨及其他脏器，单独侵犯肺仅占20%[3]，而全身性隐球菌感染较少 (10%)。

播散性隐球菌病因侵犯脏器广泛，多有多系统症状，临床表现有发热、与胸片不相符的咳嗽、咳白痰、胸痛等呼吸系统症状或体征、中枢神经系统精神症状同时颅内压升高明显，肝脾淋巴结肿大及肝功能损害。约有10%～20%可出现皮肤损害[4]，表现形式多样化，如丘疹、痤疮样皮疹、结节、水疱、脓疱、坏死、溃疡、窦道形成、传染性软疣样皮损等。侵犯骨骼尤其是椎骨时表现为患部肿痛,关节活动受限,X线表现为局限性溶骨性病变,干骺端多见。本病还可引起胰腺和胃肠道的病变。

近年来由于抗生素、免疫抑制剂、激素的广泛应用，致使条件致病菌的感染机会增多。本病例患者有“卵黄囊瘤”“血小板减少性紫癜”基础疾病并长期服用激素，机体免疫功能低下，临床症状无特异性，经血培养、腰椎穿刺术、骨髓穿刺术等检出新生隐球菌，考虑该病例新生隐球菌系经血传播感染全身多器官。结合患者肺部、脑部、血液、骨髓均有累及,从临床与病原学检出支持播散性隐球菌病的诊断。本病的确诊需病原学检查,其中墨汁染色最简便可靠。

该病例相比国内外报道的免疫功能低下人群发生隐球菌病的特点，有其特殊性，中枢神经系统感染大多有头痛、精神状态改变和神经系统症状[5]，该患者虽免疫功能低下，全身多器官受累，肺、血、脑、骨髓均被感染，且菌量大，但临床症状轻，主要表现为午后发热，咳嗽不重，无头痛、呕吐等神经系统症状及脑膜刺激征。该病例提示：(1)不明原因发热者，特别是患免疫功能低下的各种疾病及长期使用广谱抗生素和糖皮质激素，排除其他疾病时，要考虑真菌感染可能。(2)痰液、脑脊液等体液在早期检查时可能为阴性，容易造成漏诊，故考虑本病时应做真菌培养、抗原检测、墨汁染色等各种体液联合检查，反复多次以提高检出率；血培养无阳性结果时应适当延长血培养时间。(3)对于不明原因发热，腰穿不失为一项重要的检查手段。

临床上全身播散性隐球菌病少见，故早期极易误诊误治，误诊率达90%，死亡率和严重病残率分别高达25%～60%和20%以上[6]。特别对合并HIV阳性、患血液系统疾病、恶性肿瘤、器官移植术后等高危因素者，需警惕此病可能。临床医生应提高该病的认识，争取早期诊断和治疗，提高治愈率，减少致残率。

[1] 吴绍熙,郭宁如,刘维达,等.新生隐球菌的生态学、流行病学、分子生物学及临床研究[J].真菌学报,1996,15(2):114-120.

[2] 郭秀军,廖万清.新生隐球菌的致病机制和宿主的防御反应研究进展[J].医学综述,2003,9(6):346-348.

[3] 易祥华，张容轩，高文，等.临床酷似肺癌的肺隐球菌病12例临床病理分析[J].诊断病理学杂志，2001，8(6)：33.

[4] Rajpal S,Dwivedi S,Chaudhary C.Disseminated cryptococcosis in an HIV negative patient[J].Trop Doct,2009,39(2):114-115.

[5] Papps PG，Perfect JR，Cloud GA，et al.Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy[J].Clin Infect Dis,2001,33(5):690-698.

[6] 廖万清，姚志荣，顾菊林，等.隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗[J].传染病信息，2000,13(2)：86.

[本文编辑] 施 慧

A case of disseminated cryptococcosis and literature review

LIU Jian-qing1，SHI Hong1，WU Guo-lan2,CHEN Yu-yan2

(1.FuzhouGeneralHospital,Fuzhou350025;2.FuzhouPulmonaryHospitalofFujian,Fuzhou350008)

Objective To report a case of disseminated cryptococcosis and review of the related literature.Methods Retrospective analysis of a case of disseminated cryptococcosis,case retrieval of Foreign Medical Journal CHKD journal full-text database integration system and nearly 20 years as reported at home and abroad,combined with literature review summarized clinical characteristics of disseminated cryptococcosis.Results A 16-year-old female presented with a over 10-day history of a cough and fever.She was originally diagnosed with idiopathic thrombocytopenic purpura and had been treated with oral corticosteroids for a long time.Disseminated cryptococcosis was diagnosed by lumbar puncture and blood culture.A total of 149 cases of disseminated cryptococcosis were collected from the database,including male 95 cases and female 53cases,aged from 2 to 77 years old,with a total of 47 children,with a mortality of 41 cases.And there were 59 patients with normal immune function.Conclusion The mortality rate of disseminated cryptococcosis is high,so we should strive for early diagnosis and treatment,improve the cure rate and reduce the disability rate.

Cryptococcusneoformans;disseminated cryptococcosis;immunocompromise

225-227]

刘建清，女 (汉族)，本科，主治医师.E-mail:ljq12211661@163.com

施洪,E-mail:270537514@qq.com

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0225-03

2017-01-02