以坏死性肉芽肿为表现的肺隐球菌病28例临床影像分析

张丽妍 张冬蕾 谭晓明 谢惠康

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院南院呼吸科,上海 201112；2.上海交通大学医学院附属仁济医院南院胸外科,上海 201112；3.同济大学附属上海市肺科医院病理科,上海 200433)

·论著·

以坏死性肉芽肿为表现的肺隐球菌病28例临床影像分析

张丽妍1张冬蕾2谭晓明1谢惠康3

(1.上海交通大学医学院附属仁济医院南院呼吸科,上海 201112；2.上海交通大学医学院附属仁济医院南院胸外科,上海 201112；3.同济大学附属上海市肺科医院病理科,上海 200433)

目的 分析以坏死性肉芽肿为病理表现的肺隐球菌病 (pulmonary cryptococcosis,PC)的临床、病理及影像学特点，提高对该病的认识，减少误诊。方法 回顾分析28例该类病例临床、病理及影像学资料。结果 28例PC患者中，男女各14例，年龄27～68岁。仅1例以咳嗽为首发症状，余无症状。5例既往有慢性疾病或肿瘤病史。所有病例均为结节团块，4例含空洞。所有病例病理表现为坏死性肉芽肿，特殊染色可见新生隐球菌体。结论 病理表现为坏死性肉芽肿的PC患者其临床、影像及病理表现具有其特殊性，大部分免疫功能正常，较少出现临床症状。影像学表现均为团块影或结节影，病理组织学表现与结核难以鉴别，极易发生误诊，需要加做特殊染色进一步帮助诊断。

坏死性肉芽肿；隐球菌病；肺

肺隐球菌病 (pulmonary cryptococcosis,PC)是主要通过吸入空气中的隐球菌孢子而感染的肺部真菌病[1]。该病缺乏特征性的临床症状及影像学表现，故临床上较易误诊为肺癌、肺结核或其他肺部肿瘤，确诊有赖于病理组织学活检[2]。由于近年来胸腔镜活检标本的增加，越来越多的PC得以确诊。对于具有典型组织学表现的PC诊断较为容易，但对于一些组织学表现非特异的病变则较易发生漏诊和误诊，本文报道28例病理学表现为坏死性肉芽肿的PC，临床上这部分病例较易被误诊为结核，而其临床、影像及病理学表现与一般的PC均存在一定的差异，希望通过对于这部分资料的总结与分析以提高诊断水平，防止误诊和漏诊的发生。

1 材料与方法

收集2001年12月～2016年7月上海交通大学医学院附属仁济医院及同济大学附属上海市肺科医院病理表现为坏死肉芽肿，经特殊染色确诊为PC的病例28例，其中16例行肺叶切除，12例行楔形切除或段切。对上述病例的临床资料，包括年龄、性别、基础疾病史、症状及影像学资料进行记录并分析讨论。

病理学检查：所有活检组织病理均经4%中性甲醛固定、石蜡包埋，常规4 μm切片，并行HE染色、PAS、六胺银、网状染色及抗酸染色，光镜观察。

2 结 果

临床表现 28例PC患者中，男性14例，女性14例，年龄27～68岁，中位年龄51岁，40岁以上病例24例。仅1例具有临床症状，首发症状为咳嗽，余27例均未出现临床症状，为体检发现。28例病例中仅5例具有慢性疾病或肿瘤疾病史，分别为糖尿病1例，高血压1例，鼻咽癌术后1例，纵隔B3型胸腺瘤1例及肺结核1例，另有一例为全器官反位。本组所有患者均无类固醇激素及免疫抑制剂服药史，HIV-Ab检测均为阴性。所有患者均未出现中枢神经感染症状，术后接受抗真菌治疗，治愈且无复发。

影像学表现 28例病例行肺CT检查均发现肺内异常阴影。影像学检查按部位发现病变位于右侧略多于左侧，28例病例中孤立型病灶24例，右侧13例 (肺上叶8例、肺中叶1例、肺下叶4例)，左侧11例 (肺上叶5例、肺下叶6例)；单叶多发者2例 (右上叶1例，右下叶1例)，双侧病变2例 (均累及左下叶与右下叶)。按形态分型：所有28例病例均为团块影或结节影，其中孤立型病灶24例，多发性病灶4例共33个病灶，病灶多位于外带肺野，病灶直径最小者0.5 cm，最大者5.5 cm，<2 cm者26个，>2 cm者7个，边缘光整19个，边缘不光整14个 (其中10个可见毛刺)(见图1)；所有病例中6个病灶内出现点状钙化、4个病灶内可见空洞，空洞直径1.2～5.3 cm，壁厚2～6 mm，边缘模糊 (见图2)。术前CT诊断的28例中恶性肿瘤可能17例。

病理学检查 28例手术切除标本中24例切面为实性病灶，4例为坏死空洞或囊性变，病灶大小不一，最大直径0.5～5.5 cm，形态不规则，边界欠清，无包膜，呈灰黄或灰白色，肉眼观察与肺癌标本难以鉴别。所有病例均行术中快速冰冻切片检查，22例可见肉芽肿表现并伴有坏死，6例以坏死为主，伴有少量肉芽肿性病变，所有病例均排除恶性肿瘤可能，但较难与结核性病变相鉴别。28例患者石蜡切片中均表现为坏死性肉芽肿，肉芽肿性病变与坏死成分比例不等。部分病例伴有多核巨细胞浸润，且多核巨细胞包浆内隐约可见圆形空泡状隐球菌菌体。HE染色下菌体不易辨别 (见图3～4)，采用PAS (见图5)和Grocott六胺银染色(见图6)可以很好的帮助显示菌体。通过特殊染色可以发现，隐球菌除分布于多核巨细胞胞浆内，还大量分布于肉芽肿及坏死组织中。同时所有病例抗酸染色结果均为阴性，未找到伴有结核分枝杆菌感染的依据。

图1 全器官反位，左下叶结节影，见分叶、毛刺、胸膜凹陷征 图2 右上叶见厚壁空洞 图3 坏死性肉芽肿，HE染色下未见明显隐球菌孢子 (HE×40) 图4 坏死性肉芽肿伴有多核巨细胞浸润 (箭头)，多核巨细胞内隐约可见圆形空泡状菌体 (HE×100) 图5 坏死组织中可见胞壁被染成红色的隐球菌孢子 (PAS×400) 图6 坏死组织中可见胞壁被染成黑色的隐球菌孢子 (六胺银×400)

Fig.1 CT showed:whole organ trans,nodular shadow with lobulation,spiculation and pleural indentation on the inferior lobe of left lung Fig.2 Thick wall cavity on the superior lobe of right lung Fig.3 Histopathologic examination showed:necrotizing granuloma and no Cryptococcus spores (HE×40) Fig.4 Histopathologic examination showed:necrotizing granuloma accompanied by multimucleate giant cell infiltration (HE×100) Fig.5 Cryptococcus spore cell walls were dyed red (PAS×400) Fig.6 Cryptococcus spore cell walls were dyed black (GMS×400)

3 讨 论

PC的主要致病菌为新生隐球菌，该菌在1894年被Sanfelice首次发现，呈圆形或卵圆形，直径一般为5～12 μm，菌体被宽厚的荚膜所包裹，依靠出芽生殖，广泛分布于自然界的土壤及鸽粪中。该病易感人群主要包括AIDS患者、器官移植患者、长期服用皮质类固醇、恶性肿瘤患者、糖尿病患者、其他慢性肺部疾病患者。主要侵犯中枢神经系统，单独侵犯肺者仅20%左右[3-4]。有文献报道免疫功能正常患者也可以感染[5-6]，值得注意的是本组病例中大部分患者平素体健，仅5例有基础疾病，分别为糖尿病1例，高血压1例，鼻咽癌1例，B3型胸腺瘤1例及肺结核1例，所有患者HIV-Ab均为阴性。

PC发病无明显地区、种族差异，男性发病率略高，儿童较少发病。PC患者常以呼吸道症状为首发，常见症状有咳嗽、咳痰、咯血、气促、胸痛等，亦可出现盗汗、纳差、恶心、呕吐、体重下降等全身症状、但在临床上，这些症状无特异性，易与肺癌、结核等疾病混淆，常需通过手术活检进行诊断，部分病例可合并隐球菌性脑膜炎[7-8]。文献报道，近1/3免疫功能健全的肺隐球菌病患者可无症状[9]，而本组病例 (27/28)几乎都为体检发现，仅1例以轻微咳嗽起病，所有病例均不合并隐球菌性脑膜炎。

影像学表现：该病影像学表现具有多样性，大部分以结节性病变为主，直径0.5～10.0 cm不等，可有分叶毛刺表现，40%病灶周边或邻近肺野可出现毛玻璃样模糊影，术前容易误诊为肺腺癌。同时部分病例还可出现浸润实变、弥漫性粟粒影及结节、斑块、团块、大叶实变多样化病灶共存的影像学表现。少部分病例可出现空洞钙化等表现。根据其不同的影像学表现，有作者将PC分为5类：(1)孤立块影或结节影；(2)多发块影或结节影；(3)单发或多发斑片影；(4)斑片影与结节影混合病灶；(5)弥漫性粟粒影[8,10-12]。与其他报道中PC的影像学表现相比，本组28例病例CT表现均为块影或结节影，其中孤立性24例，未出现斑片影及弥漫性粟粒影表现，远高于国内其他研究中71.8%的比例[13]，病灶直径最小0.5 cm，最大5.5 cm。28例中有17例酷似肺癌，在术前考虑为恶性。此外有4例病灶内可见空洞，其中2例具有恶性肿瘤病史，文献报道空洞多见于免疫缺陷合并感染隐球菌患者[8]，空洞的出现可能与其免疫状态有关。

病理学表现：早期PC的病理学表现为胶样病变，大量的新生隐球菌漂浮于黏液荚膜物质中，后期根据患者的免疫状态，免疫状态正常者可进一步形成由组织细胞、多核巨细胞及上皮样细胞组成的肉芽肿性病变。免疫功能低下的患者，即使在病变的后期也较难形成肉芽肿性炎病变，病变仍以胶样病变为主。在不同病理学表现的隐球菌病病例中均可发现隐球菌菌体，但由于隐球菌在HE染色中无色或稍呈红色不易被识别，当形态学表现不典型时则较易发生漏诊[14]。通过加染特殊染色后隐球菌较易被识别，如Grocott六胺银染色易于显示菌体，阿尔辛兰、PAS、黏液卡红和墨汁染色则易于显示菌体荚膜。本组28例患者均未表现出隐球菌典型的病理表现，而是以坏死性肉芽肿为主要病理形态表现，坏死性肉芽肿一般多见于结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌感染形成的肉芽肿。包括隐球菌在内的真菌感染，虽然也可形成坏死性肉芽肿，但相对较为罕见，在诊断时容易误诊为结核性肉芽肿。除上述两家医院提供的28例病理病例外，我们在外院会诊病例中也发现了9例这样的病例，这些病例均被误诊为结核。所以当遇到病理表现为坏死性肉芽肿的病例时，除加做抗酸染色外需要常规加做PAS、六胺银、黏液卡红等可以显示真菌菌体的特殊染色帮助进一步鉴别诊断，防止误诊和漏诊的发生。

PC的治疗：包括内科和外科治疗。内科治疗根据2010年美国感染学会发布的隐球菌病处理临床实践指南，对于肺部隐球菌病且免疫正常的患者，需要进行腰椎穿刺除外无症状中枢神经系统感染。对于无症状仅肺部结节或渗出的患者，无中枢神经系统症状，血清隐球菌抗原效价阴性或很低，可以不进行腰椎穿刺除。对于轻中症患者PC患者，无弥漫性肺部浸润，无严重的免疫抑制状态，无病原菌播散者可采用氟康唑[400 mg (6 mg/kg)每日口服]治疗6～12个月，没有氟康唑，或氟康唑禁忌，可用伊曲康唑 (200 mg，每日2次，口服)，伏立康唑 (200 mg，每日2次，口服)，或泊沙康唑 (400 mg，每日2次，口服)治疗。对于合并有中枢神经系统感染和重症肺炎的患者，则需按照中枢神经系统感染治疗。对于抗真菌治疗无效且影像学持续异常的患者，可选择外科手术，该手段具有彻底根治、疗程短、疗效好等特点[15]。近年来大部分的肺隐球菌手术均采用了胸腔镜的方法，因其创伤小、术后恢复快，在治疗上更具优势[16]，同时术后辅以药物治疗可减少全身播散。本组病例术后均经抗真菌治疗，未见复发。

PC患者的临床、影像及病理学表现均与患者的免疫状况息息相关，与其他一般的PC相比，病理表现为坏死性肉芽肿的PC患者多为体检发现，一般无临床症状，或仅出现情况呼吸道症状；大部分患者免疫状况良好，未发现有合并中枢神经系统感染的病例；影像学表现以孤立型的结节团块影为主，少数病例为多发结节影，未见弥漫性及混合型表现病例，在影像学上难以与肺癌相鉴别，需通过手术活检帮助诊断；病理形态学表现与结核难以鉴别，可加做PAS、六胺银、黏液卡红等特殊染色帮助鉴别诊断。综上所述，病理表现为坏死性肉芽肿的PC在临床影像、影像及病理表现上均与一般的肺隐球菌有所不同，有其明显的特殊性，以上临床、影像、病例的特征是否是由于患者免疫功能较强，从而对隐球菌产生免疫反应过表达，有待于进一步的研究,在临床与病理诊断上我们需要对该类PC引起必要的重视，防止漏诊和误诊的发生。

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[本文编辑] 施 慧

Pulmonary cryptococcosis presenting as necrotizing granuloma：a clinicopathologic analysis of 28 cases

ZHANG Li-yan1,ZHANG Dong-lei2,TAN Xiao-ming1,XIE Hui-kang3

(1.DepartmentofRespiratoryMedicine,SouthCampus,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201112;2.DepartmentofThoracicSurgery,SouthCampus,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201112;3.DepartmentofPathology,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200433)

Objective To improve the understanding of pulmonary cryptococcosis (PC) presenting as necrotizing granuloma and to avoid the misdiagnosis through the analysis on clinical,pathological and radiological characteristics.Methods A retrospective review of the clinicopathologic and radiological records of 28 cases of PC presenting as necrotizing granuloma comfirmed by special stains.Results There were 14 males and 14 females,aging from 27 to 68 years (median,51 years).Twenty-seven cases were asymptomaic while only one had cough.The previous history was chronic disease or cancer in 5 cases.CT scan of all cases showed node mass and four of them had a cavity.All cases were observed as necrotizing granuloma microscopically.Cryptococcusneoformanswere seen by grocott hexamine silver and PAS staining.Conclusions The majority of PC patients presenting as necrotizing granuloma had normal immune system.Imaging findings were generally mass or cavity.Naked eye specimens were similar to the cancer.It was hard to distinguish necrotizing granuloma from tuberculosis granuloma unless by special staining.

necrotizing granuloma;cryptococcosis;pulmonary

212-215]

张丽妍，女 (汉族)，硕士，住院医师.E-mail:leeyan_516@163.com

谢惠康,E-mail:xiehuikang@hotmail.com

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0212-04

2017-01-12