新生隐球菌性脑膜炎22例临床及预后分析

蔡仁慧 王英

(1.福建医科大学省立临床医学院 福建省立医院皮肤科，福州 350000；2.上海长海医院皮肤科，上海 200433)

·论著·

新生隐球菌性脑膜炎22例临床及预后分析

蔡仁慧1王英2

(1.福建医科大学省立临床医学院 福建省立医院皮肤科，福州 350000；2.上海长海医院皮肤科，上海 200433)

目的 分析新生隐球菌性脑膜炎的临床特点、治疗及预后。方法 回顾性分析22例患者的临床资料。结果 合并基础疾病者17例 (77.27%)，误诊12例 (54.55%)。隐脑以颅高压、脑脊液低糖高蛋白为主。22例患者均经病原学确诊。先用两性霉素B (AmB)或脂质体+5-氟胞嘧啶 (5-FC)治疗者18例，待患者症状好转、脑脊液真菌转阴后，改用口服或静滴氟康唑 (FCZ)巩固维持治疗，1例脑室扩大行侧脑室外引流术，2例因颅高压行Ommaya囊植入治疗。随访观察治愈6例，好转8例，死亡5例。结论 AmB+5-FC+ FCZ联合治疗效果好。

脑膜炎；新生隐球菌；误诊；治疗；预后

隐球菌性脑膜炎 (隐脑)是由新生隐球菌及其变种引起中枢神经系统感染的一种深部真菌病。近年来，隐脑的发病率有明显上升趋势，突出表现在长期应用皮质类固醇激素者和艾滋病的人群中。本病发病隐匿，临床表现复杂，误诊率高，病情重，治疗周期长，药物不良反应大，病死率较高。为提高对本病的诊治水平，现对22例经病原学确诊[1]的隐脑患者的临床特点、治疗及预后进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2012年9月～2016年10月间确诊的新生隐球菌性脑膜脑炎22例，均为首次确诊和治疗，其中男13例，女9例；年龄12～76岁，平均46.25±16.55岁，<20岁1例，20～40岁6例，40～60岁10例，60岁以上5例。入院时病程56.65±17.42 d，最短7 d，最长20个月。入院到确诊的时间1～24 d,平均4.65 d。误诊:其中误诊为狼疮性脑病5例，结核性脑膜炎4例，病毒性脑膜炎1例，肺癌脑转移1例，颅内炎性脱髓鞘病变1例。合并有基础疾病：其中系统性红斑狼疮5例，艾滋病2例，腔隙性脑梗死5例，慢性鼻窦炎7例，糖尿病5例，慢性乙型肝炎1例，血小板减少症2例，低蛋白血症2例，自身免疫性胰腺炎1例，高脂血症5例，EB病毒感染2例，荨麻疹1例。有6例入院前曾长时间口服糖皮质激素，最长的每日大剂量 (40～80 mg)服用2 a (见表1)。

1.2 临床表现

见表2。

表1 22例隐脑患者一般情况表 (例)

Tab.1 General conditions in 22 patients withCryptococcusneoformansmeningitis (cases)

项目例数占比(例数/总例数)年龄(40～60岁)1045.45%禽类接触史者1045.45%合并基础疾病1777.27%误诊1254.55%

表2 22例隐脑患者临床特征表 (例)

Tab.2 Clinical features in 22 patients withCryptococcusneoformansmeningitis (cases)

临床表现例数发生率(%)亚急性/慢性起病1672.73头痛2195.45发热(中低热为主)1568.18呕吐1568.18视乳头水肿627.27头晕14.55精神异常14.55意识障碍29.09癫痫发作14.55肢体无力14.55颅神经受累418.18累及脑实质418.18累及颅外部位522.73

1.3 初次脑脊液 (CSF)检查

①常规：颜色多为无色透明，微黄稍浑浊者1例。颅内压升高者17例 (77.27%)，其中CSF压力在200～240 mmH2O者2例，240～280 mmH2O者4例，>280 mmH2O者9例 (40.91%)。CSF白细胞计数 (0～100)×106/L者7例，(100～300)×106/L者11例，(300～600)×106/L者2例，>1 000×106/L者2例，其中以淋巴细胞为主的有12例，以中性粒细胞为主的8例。2例因细胞数太少没有分类记录。②生化检查：葡萄糖0.08～4.46 mmol/L,平均1.57±1.06 mmol/L，降低者 (<2.20 mmol/L)18例 (81.82%)，<0.84 mmol/L者7例；蛋白质374～3 868 mg/L,平均1 175.02±356.24 mg/L，升高者 (>450 mg/L)19例 (86.36%)，>1 g/L者7例；氯化物103.4～126 mmol/L,降低者 (<110 mmol/L)3例 (13.64%)。③新生隐球菌检查：首次涂片墨汁染色阳性者16例，阳性率72.73%，6例在2～3次反复检查后确诊；CSF离心后涂片墨汁染色阳性者22例，阳性率100%；乳胶凝集试验检测隐球菌抗原阳性者22例，阳性率100%；培养阳性者9例，阳性率40.91%。

1.4 影像学检查 (CT或MRI)

MRI检查共有20例 (其中4例疾病早期曾行CT平扫检查未发现明显异常)。MRI检查异常表现：①散在分布少量斑点状、短线状、局灶斑片状异常信号灶6例，呈长T1、长T2信号，增强后强化不明显，主要位于大脑半卵圆区、双侧基底节区、丘脑、小脑幕。②脑膜强化10例。③脑积水4例。④副鼻窦炎7例。

1.5 累及部位

累及脑膜者22例，累及脑实质者4例，累及颅外部位5例 (肺隐球菌病2例，皮肤隐球菌病1例，隐球菌菌血症3例)。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 静脉药物治疗

2例因艾滋病转院治疗，1例诊断明确因经济原因没有经过抗真菌治疗即自动出院。颅内高压者予甘露醇、甘油果糖、利尿剂、人血白蛋白降颅压等对症治疗。抗真菌治疗：以两性霉素B (AmB，0.7～1 mg·kg-1·d-1)或脂质体+5-氟胞嘧啶 (5-FC,100 mg·kg-1·d-1)联合治疗，诱导期疗程达71～149 d，成人AmB从小剂量1 mg、2 mg、5 mg、10 mg逐渐加量至30～40 mg/d，患者最大量用到50 mg/d，避光缓慢静滴6 h以上，5-FC 100 mg·kg-1·d-1，AmB的平均使用总量为2.6 g，最大剂量达5.618 g，治疗期间每7～9 d复查1次腰穿，每周抽血监测血常规、肝肾功、电解质，待CSF常规、生化正常后，改用氟康唑 (FCZ)静滴或口服巩固维持治疗，总疗程13周～1 a余。仅1例因隐球菌培养药敏试验对FCZ耐药而全程使用AmB+5-FC联合治疗，疗程98 d。5例因住院时间较短 (脑疝死亡)，用药量较少。

2.2 鞘内注射

AmB (或脂质体)鞘内注射者7例，0.1 mg/次，最大剂量1 mg/次，每周1次，用3～5 mL生理盐水稀释后加入1～3 mg地塞米松缓慢鞘内注射，持续时间15 min，累积最大剂量达17.5 mg。

2.3 脑室外引流

3例患者经甘露醇、甘油果糖、利尿剂、人血白蛋白等降颅压治疗效果仍不理想，1例转外科行脑室外引流术，头痛和意识状态在术后两天即明显改善，治疗15 d后，CSF隐球菌涂片由19×106/L减至9×106/L，计数明显减少。2例予Ommaya囊植入持续引流，植入时间1～3个月，3例患者均同时行脑室内注射AmB (或脂质体)，0.1 mg/次，隔日或每周2～3次给药。

2.4 药物不良反应

AmB (或脂质体)静滴有17例出现寒颤、高热；7例出现低钾血症，血钾最低1.8 mmol/L；5例出现肝肾损害，主要表现为肝酶及尿素氮、肌酐升高，ALT一般在48～72 U/L，1例患者最大达187 U/L，尿素氮最高达10.1 mmol/L；4例出现心悸、心律失常，其中3例为窦性或室上性心动过速，1例出现室性早搏，部分呈现二联律 (使用AmB)；1例使用脂质体总量达3.528 g时出现骨髓抑制，表现为全血细胞减少。1例在脂质体鞘内注射总量达0.5 mg时出现排尿困难、左下肢麻木。

2.5 治疗效果

疗效评定标准 治愈：临床症状、体征消失，CSF常规、生化检查显示细胞数、糖、氯化物和蛋白连续3次正常，CSF隐球菌涂片及培养连续3次阴性。好转：临床症状好转、体征减轻，脑脊液隐球菌计数明显减少，隐球菌涂片及培养时有时无。恶化：临床症状加重，隐球菌计数增加。死亡。疗效：治愈6例，最长的疗程385 d，最短的27 d，好转8例，死亡5例 (因脑疝死亡)，因艾滋病转院治疗2例，因经济原因自动出院1例。

2.6 预后分析

隐脑起病形式与预后的关系 见表3。

急性起病者与亚急性/慢性起病者治愈率、死亡率比较，Fisher确切概率法检验，差异无统计学意义 (P值分别为1.000 0，0.100 5)。

CSF常规、生化的改变与预后的关系 见表4。

表3 隐脑起病形式与预后的关系 (例)

Tab.3 Relationship between onset form and prognosis in patients withCryptococcusneoformansmeningitis (cases)

起病形式病例数治愈数死亡数急性623亚急性/慢性1642

表4 隐脑患者CSF改变与预后的关系 (例)

Tab.4 Relationship between change of cerebral fluid and prognosis in patients withCryptococcusneoformansmeningitis (cases)

CSF结果病例数治愈数死亡数颅内压>2.75kPa934中性粒细胞为主825糖<0.84mmol/L725蛋白>2g/L303

颅外隐球菌感染与预后的关系 本组有5例合并颅外感染，死亡3例 (3例为血培养阳性的“隐球菌菌血症”，1例好转，2例死亡；1例为肺隐球菌病合并皮肤隐球菌病，死亡；1例为肺隐球菌病，治愈),与单纯颅内感染者死亡率相比，Fisher确切概率法检验，差异无统计学意义 (P值0.054 9)。

3 讨 论

隐球菌在自然界广泛存在，属于条件致病菌，主要侵犯中枢神经系统，造成脑膜、脑实质性损害。近年来，隐脑的发病率有逐年上升的趋势。本组资料显示，合并有基础疾病者比例高，且多数曾长时间使用激素，与国内报道一致[2-3]。该病起病隐匿，多亚急性或慢性起病，临床表现复杂，有头痛、呕吐、发热、精神异常、意识障碍、癫痫发作、颅神经损害等，症状常不典型，误诊率很高。本组资料有5例误诊为狼疮性脑病，1例误诊为颅内炎性脱髓鞘病变在疾病早期曾大剂量使用激素，4例误诊为结核性脑膜炎 (结核脑)曾试验性抗结核治疗，1例误诊为肺癌脑转移曾口服靶向药物治疗数个月，因此如何提高早期诊断、减少误诊漏诊、改善患者预后成为本次研究的重点。

识别隐脑早期特异的临床表现、CSF变化、病原学检测、MRI影像学的异常对提高诊断和改善预后具有重要意义:①早期临床表现：隐脑极易误诊为结核性脑膜炎 (结脑)，常因抗结核治疗及使用激素而延误病情。从表2可以看出，隐脑发热程度通常较低，多为中低热，且部分患者无发热，而绝大多数以头痛为首发症状，头痛程度与发热程度不相符。结脑首发症状多为发热，发热程度较高，多为高热，且常伴有明显的全身中毒症状[4]。②明显的颅内压升高是隐脑较特异的表现，对于头痛剧烈、视力受损、颅内压明显升高特别是视乳头水肿者要高度警惕隐脑的可能，应早期行CSF真菌学检查。高颅内压 (>350 mmH2O)是隐脑脑疝死亡和疗效差的主要原因[5]。本组5例瞳孔不等大者，全部死亡，显著高于石尧忠的报道[6]，隐脑一旦确诊，及早降低颅内压减轻脑实质水肿，方可为抗真菌治疗赢得时间。③CSF的变化：Tugwell认为，CSF细胞数在一定程度上反映了机体对感染的应答能力[7]，故CSF细胞数不高但细菌计数明显升高者，常预后不良，本组2例镜下见满视野隐球菌的患者CSF白细胞计数分别仅为2×106/L、6×106/L，后均因脑疝死亡。隐脑引起混合性细胞反应，早期中性粒细胞百分率可比淋巴细胞高，随着疾病发展，二者比率均会逐渐下降，且中性粒细胞下降比淋巴细胞快，治疗有效者淋巴细胞总数高，中性粒细胞直线下降直至消失，疗效差者呈嗜中性粒细胞反应，中性粒比例明显升高。本组CSF细胞以中性为主的8例患者，5例死亡。CSF糖低或者测不出者，预后欠佳，可能与糖被隐球菌大量酵解有关。本组CSF糖<0.84 mmol/L者7例，5例死亡。石氏等[6]发现，CSF蛋白>10 g/L者，预后较差，本组3例分别为2.62 g/L、2.86 g/L、3.87 g/L，远低于上诉浓度，均死亡。④病原学检测：CSF墨汁染色和计数是目前最常用的检测手段，有研究显示在确诊患者中墨染阳性率为50%～85%[8-9]，阳性可以确诊，阴性不能排除诊断。本组6例患者在2～3次反复检查后方确诊，经CSF离心后墨染阳性率高，可提高早期诊断率，CSF真菌培养是隐脑诊断的金标准，可作为治疗结束和预后判断的监测指标，但阳性率不是很高，CSF荚膜多糖抗原检测已被推荐为确诊隐脑的常用方法，其明显优于CSF涂片墨汁染色和CSF真菌培养[10]，有研究[11]认为胶体金免疫层析、乳胶凝集试验和酶联免疫分析3种荚膜抗原检测方法的敏感度和特异度差异无统计学意义，对隐脑的及时诊治具有重要价值和临床应用前景。⑤MRI影像学的异常：隐脑主要以弥漫性脑肿胀为主，头颅CT或MRI表现有脑内低密低灶、脑积水、假性囊肿等，由于CT及MRI表现与病程及CSF压力升高有一定相关性[12]，对于急性期影像表现正常者应复查CT及MRI，且MRI优于CT检查，特别在显示脑膜及脑实质病变方面更敏感，部分患者早期CT可无明显异常[13]，本组4例在疾病早期曾行CT平扫检查均未发现明显异常，与文献报道一致。

隐脑如不进行治疗，常为致死性，除早期诊断外，及时治疗对挽救患者生命、提高生存率十分重要。隐脑可伴有肺部或其他播散性感染，本组资料中累及颅外部位5例 (肺隐球菌病2例，皮肤隐球菌病1例，隐球菌菌血症3例)，但大多数不伴有其他感染的临床表现，且不管是否伴发其他部位感染，其治疗选择都是一样的[14]。经典有效抗隐球菌药物为多烯类 (两性霉素B制剂)、唑类和氟胞嘧啶。世界卫生组织推荐的最佳治疗方案为诱导期2周 (AmB，0.7～1 mg·kg-1·d-1+5-FC,100 mg·kg-1·d-1)，巩固期8周 (氟康唑400～800 mg/d)和维持期 (氟康唑200 mg/d)。由于AmB的相关毒性和5-FC价格昂贵，在撒哈拉沙漠以南非洲地区的患者，多数在诱导期接受了氟康唑的单药治疗，但死亡率较高[15]。本组病例AmB或脂质体+5-FC+氟康唑三联联合治疗，临床效果好，但诱导期多超过2周，且AmB平均使用总量大于2 g。1例隐球菌培养药敏试验对FCZ耐药 (>64 μg/mL)，全程使用AmB+5-FC联合治疗，待CSF常规、生化检查正常，隐球菌涂片连续3次阴转后予停药，国外临床研究[16]表明，ERG11基因G1885A的点突变引起羊毛甾醇14-α去甲基化酶发生氨基酸置换，从而导致新生隐球菌对氟康唑的耐药性，但此突变不影响伊曲康唑和伏立康唑的敏感性。腰池鞘注AmB可迅速提高CSF内药物浓度[17]，但因CSF循环，脑室内难以达到较高浓度而使得隐球菌可能难以被杀灭，且鞘注对局部神经根刺激较明显，如尿潴留、截瘫等[18]。本组1例在脂质体鞘内注射总量达0.5 mg时出现排尿困难、左下肢麻木，停止鞘注后逐渐恢复。侧脑室外引流因暴露于外界，感染机会多。Ommaya囊植入侧脑室给药是隐脑治疗的新手段，国内已有相关文献报道[19]，置管时间可达数月，脑室内药物浓度高，可及时抽取CSF减轻颅高压，提高治愈率，缩短疗程，但应遵守严格无菌操作，小剂量缓慢给药以减轻不良反应。本组资料中，5例患者因脑疝死亡，结合表4可示，死亡患者CSF均以中性粒细胞为主，且葡萄糖<0.84 mmol/L，隐球菌浓度较高，4例颅内压较高，大于2.75 kPa，3例累及脑实质，死亡时间在入院后1～6 d，均尚未行CSF引流，且两性霉素B均还在增量阶段，病情危重且治疗力度不够是死亡的主要原因，俞冲等[20]学者认为，对于重症病例宜早期联合使用氟康唑治疗两周，可快速控制病原菌，改善预后，但具体疗效仍有待于临床大样本研究。

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[本文编辑] 卫凤莲

Analysis of prognosis and clinical characteristics in 22 patients withCryptococcusneoformansmeningitis

CAI Ren-hui1,WANG Ying2

(1.ProvincialclinicalcollegeofFujianMedicalUniversity,dermatologicaldepartmentofFujianProvincialHospital,Fuzhou350000；2.ChanghaiHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433)

Objective To analyze the clinical characteristics,treatments and prognosis ofCryptococcusneoformansmeningitis.Methods Retrospectively analyzed the clinical data of 22 patients with cryptococcal meningitis.Results There were 17 patients with underlying diseases.The nonspecific clinical and laboratory findings led to misdiagnosis of 12 patients.The main clinical manifestations were intracranial hypertention and low glucose,high protein in the cerebral fluid.The diagnosis were established in 22 patients by the present ofCryptococcus.18 patients were given amphotericin B combination with 5-FC.After their condition improved and cerebral fluid pathogeny test became negative,oral or intravenous FCN were given for maintain therapy.Paraventriculostomy was performed in 1 patient with enlarged ventricle.Ommaya reservoir were given in 2 patients with intracranial hypertension.The outcome of the 22 cases showed that 6 patient were cured,8 improved and 5 died.Conclusions Combination of antifungal therapy could achieve better effect in treatment ofCryptococcusneoformansmeningitis.

meningitis;Cryptococcusneoformans;misdiagnose;therapeutic;prognosis

216-220]

蔡仁慧，女 (汉族)，硕士，主治医师.E-mail:crhhzz2@126.com

王英,E-mail:wangying88_2@hotmail.com

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0216-05

2017-05-13