阿托伐他汀联合依折麦布对颈动脉粥样硬化斑块的治疗

张旭霞 王春艳 刘长纲 吴英华 于波

作者单位：134000 吉林省通化市，通化市中心医院心内科

药物与临床

阿托伐他汀联合依折麦布对颈动脉粥样硬化斑块的治疗

张旭霞 王春艳 刘长纲 吴英华 于波

作者单位：134000 吉林省通化市，通化市中心医院心内科

目的 探讨阿托伐他汀与依折麦布联用对颈动脉粥样硬化斑块的影响。方法 选取颈动脉粥样硬化患者157例，随机分为4组：A组40例，口服阿托伐他汀20 mg/次，1次/d；B组39例，口服阿托伐他汀20 mg/次，1次/d，依折麦布10 mg/次，1次/d；C组38例，口服阿托伐他汀10 mg/次，1次/d，依折麦布10 mg/次，1次/d；D组40例，口服阿托伐他汀10mg/次，1次/d。随访6个月，观察不同治疗方案对颈动脉粥样硬化斑块的治疗作用。结果 治疗6个月后B组、C组患者的低密度脂蛋白（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、斑块最大厚度（Tmax）、斑块最大面积（Smax）与A组、D组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 阿托伐他汀联合依折麦布较单用阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化斑块有更好的治疗效果。

阿托伐他汀； 依折麦布； 颈动脉粥样硬化斑块

大量研究表明，颈动脉粥样硬化可间接反映冠状动脉病变的程度及范围，预测主要心血管事件的发生[1-3]。动脉粥样硬化斑块的形成与血脂异常有密切关系，合理应用降脂药物对动脉粥样硬化斑块有重要防治作用[4]。研究显示，阿托伐他汀联合依折麦布的降脂效果优于单用阿托伐他汀。本研究主要通过检测患者的颈动脉粥样硬化斑块的大小、血脂、炎症反应标记物等指标观察不同剂量的阿托伐他汀与依折麦布合用对颈动脉粥样硬化斑块的治疗作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我院心血管内科在2015年1～12月间收治的冠状动脉粥样硬化患者157例，其中男性96例、女性61例，年龄42～84岁。根据就诊顺序随机分入A、B、C、D四组。所有患者均自愿接受本研究的治疗措施，并完成用药疗程。

纳入标准：在我院心血管内科冠状动脉造影结果显示左前降支、左回旋支、右冠状动脉中单支血管狭窄在50%～70%或冠状动脉CT显示单支血管狭窄程度在50%～70%。

排除标准：①年龄＜18岁或＞90岁；②曾接受过经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术治疗；③入院前已服用降脂药物；④合并急慢性感染性疾病、血液系统疾病、肿瘤、周围血管疾病、严重肝肾功能不全、心力衰竭、全身免疫性疾病、慢性肺疾病、脑梗死、脑出血、肾动脉狭窄等其他动脉狭窄相关疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 研究药品 阿托伐他汀（立普妥）美国辉瑞公司生产，依折麦布（益适纯）美国默沙东公司生产。1.2.2 研究分组 研究对象签署知情同意书后随机分为4组：A组40例，口服阿托伐他汀20mg/次，1次/d；B组39例，口服阿托伐他汀20 mg/次，1次/d，依折麦布10 mg/次，1次/d；C组38例，口服阿托伐他汀10mg/次，1次/d，依折麦布10mg/次，1次/d；D组40例，口服阿托伐他汀10 mg/次，1次/d。

1.2.3 临床基线资料 详细采集相关临床资料，包括年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、吸烟史、相关用药史等。于入院即刻或第2日清晨抽取空腹血样标本（至少禁食8 h），由检验科测定血脂水平、超敏C反应蛋白（hs-CRP）浓度。

1.2.4 颈部血管超声检查 对双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉颅外段处进行检测，若有多个斑块存在，选取最大者测量，在纵切面上测量斑块的最大厚度（Tmax），计算其纵切面最大面积（Smax）。

1.2.5 随访方法 所有入组病例分别于治疗前、治疗3个月、治疗6个月到本院门诊检查肝功、肾功、血脂水平、hs-CRP浓度和B超。用药期间各组的生活方式、饮食、日常用药等与治疗前基本一致，出现不能耐受的不良反应、肝肾损伤等终止试验。

1.3 统计学分析 用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料比较 治疗前四组在年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史等方面比较未见统计学差异（P均＞0.05）。

2.2 各组治疗前后生化指标比较 治疗6个月后B组患者的低密度脂蛋白（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）与A组、D组比较均显著下降，高密度脂蛋白（HDL-C）显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。治疗6个月后C组患者的低密度脂蛋白（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）与A组、D组比较均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.3 治疗前后颈动脉粥样硬化斑块比较 治疗6个月后B组患者的斑块最大厚度（Tmax）、斑块最大面积（Smax）与A组、D组比较均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。治疗6个月后C组患者的斑块最大厚度Tmax与A组、D组比较均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），斑块最大面积Smax与A组比较显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后颈动脉粥样硬化斑块比较（±s）

表2 治疗前后颈动脉粥样硬化斑块比较（±s）

注：A组：口服阿托伐他汀20 mg/次，1次/d；B组：口服阿托伐他汀20 mg/次，1次/d，依折麦布10 mg/次，1次/d；C组：口服阿托伐他汀10 mg/次，1次/d，依折麦布10 mg/次，1次/d；D组：口服阿托伐他汀10mg/次，1次/d。Tmax：斑块最大厚度；Smax：斑块最大面积。与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同组治疗3个月比较，bP＜0.05；同一时间与A组比较，cP＜0.05；同一时间与B组比较，dP＜0.05；同一时间与C组比较，eP＜0.05

组别 例数 Tmax（mm） Smax（mm2）A组治疗前40 3.22±1.13 40.69±6.43治疗后3个月 2.93±0.89 22.55±5.72a治疗后6个月 2.31±0.61ab 12.42±2.86abB组治疗前39 3.22±0.97 39.62±11.33治疗后3个月 2.67±0.61a 18.33±5.34ac治疗后6个月 1.88±0.48abc 9.21±3.47abcC组治疗前38 3.25±1.53 41.53±14.42治疗后3个月 2.75±0.42 20.27±6.35a治疗后6个月 1.80±0.52abc 10.54±3.14abD组治疗前40 3.16±0.41 40.74±7.78治疗后3个月 2.99±0.49 26.01±8.07ade治疗后6个月 2.50±0.48abde 18.00±4.08abcde

表1 四组治疗前后生化指标比较（±s）

表1 四组治疗前后生化指标比较（±s）

注：A组：口服阿托伐他汀20 mg/次，1次/d；B组：口服阿托伐他汀20 mg/次，1次/d，依折麦布10 mg/次，1次/d；C组：口服阿托伐他汀10 mg/次，1次/d，依折麦布10mg/次，1次/d；D组：口服阿托伐他汀10mg/次，1次/d。LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；hs-CRP：高敏C反应蛋白。与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同组治疗3个月比较，bP＜0.05；同一时间与A组比较，cP＜0.05；同一时间与B组比较，dP＜0.05；同一时间与C组比较，eP＜0.05。

组别 例数 LDL-C（mmol/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） hs-CRP（mg/L）A组治疗前40 2.73±0.73 2.20±1.10 4.22±1.24 1.19±0.37 6.01±10.92治疗后3个月 1.87±0.70a 1.69±0.86 3.63±1.04 1.22±0.20 2.14±2.40a治疗后6个月 1.77±0.41a 1.61±0.85a 3.42±0.60a 1.26±0.20 2.15±0.71aB组治疗前39 3.17±1.39 2.28±1.08 4.50±1.52 1.31±0.64 12.25±27.50治疗后3个月 1.98±0.62a 1.47±0.55a 3.75±1.00a 1.34±0.29 1.49±1.09a治疗后6个月 1.40±0.29abc 1.29±0.53a 3.66±0.66a 1.42±0.24c 1.42±0.93acC组治疗前38 3.21±0.88 2.21±0.87 4.84±1.25 1.23±0.19 9.02±9.95治疗后3个月 1.84±0.51a 1.12±0.71ac 3.17±0.78a 1.35±0.21 0.37±0.32ac治疗后6个月 1.48±0.28ac 1.19±0.41a 3.13±0.42d 1.41±0.35 0.73±0.38acdD组治疗前40 3.04±1.02 1.96±0.33 4.81±1.17 1.11±0.15 7.74±10.31治疗后3个月 2.66±0.55cde 1.73±0.54e 4.69±0.77cde 1.19±0.19 5.02±2.79cde治疗后6个月 2.37±0.51acde 1.68±0.43 4.08±0.54ce 1.21±0.15d 3.83±1.71cde

3 讨论

冠心病是严重威胁人类健康的疾病，是目前导致人类死亡的主要疾病之一，其中冠状动脉粥样硬化是其主要病因。动脉粥样硬化是一种慢性、多发性血管内膜疾病，以大、中动脉为主，其中以侵犯冠状动脉和脑动脉最为常见。研究显示，脂代谢异常与动脉粥样硬化形成有密切关系[5]。合理应用调脂药物对降低血脂、防控动脉粥样硬化斑块形成有重要作用[4]。他汀类药物是降低心血管疾病死亡风险的有效调脂药物，但他汀类药物的常规使用剂量仅使LDL-C降低20%～30%，剂量倍增后LDL-C的降低仅增加5%～6%[6,7]，但剂量的增加可能诱发肝脏、肌肉损伤等多种不良反应,使患者耐受性下降。他汀类药物与降脂药物依折麦布联合应用成为近年的研究热点。

阿托伐他汀是常用的他汀类降脂药，主要通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶从而抑制胆固醇的合成，从内源系统降低患者LDL-C、升高HDL-C，起到调脂作用。此外，阿托伐他汀还具有降低体内炎症因子水平、抗氧化应激、保护血管内皮细胞功能等作用，可减少动脉粥样硬化斑块体积，稳定粥样硬化斑块，减少心脑血管疾病的发生，改善预后。依折麦布是一种外源性胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制肠道C型尼曼匹克相似蛋白（NPC1L1）发挥作用。研究显示，依折麦布可降低小肠50%以上的胆固醇吸收，从而有效降低体内胆固醇浓度。依折麦布与阿托伐他汀降脂的作用途径不同，二者的药物代谢不同。众多研究显示，二者联用可增强降脂效果而不增加药物副作用。同时有研究显示，依折麦布在抗炎、保护血管内皮、稳定粥样硬化斑块等方面具有一定作用。

超敏C反应蛋白（hs-CRP）是全身炎症反应的重要标记物。研究显示，hs-CRP参与动脉粥样硬化斑块形成，激活趋化单核细胞，参与补体的激活，诱导血管内皮细胞功能紊乱，最终诱导不稳定斑块形成[8]。众多学者认为，hs-CRP与急性冠脉综合征的风险及预后有关。

本研究结果显示，阿托伐他汀与依折麦布联合应用的B组和C组患者的低密度脂蛋白（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、斑块最大厚度（Tmax）、斑块最大面积（Smax）与单用阿托伐他汀的A组和D组比较在3个月和6个月时均降低，且治疗6个月后差异具有统计学意义，说明长期联合应用对血脂调节、稳定动脉粥样硬化斑块甚至逆转斑块方面具有重要作用。试验中发现，B组和C组之间则未见统计学差异，考虑可能与本试验病例数较少有关，有待进一步相关研究探讨。另外试验过程中患者服药未见明显药物不良反应，药物耐受性和安全性较好。

总之，阿托伐他汀与依折麦布联合应用在调节血脂、稳定粥样硬化斑块方面具有更好的疗效，长期应用效果显著。但在临床应用中仍需加强对患者相关指标的监测，以及时发现不良反应，给予对症处理。

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Clinical effect of Atorvastatincalcium combined w ith Ezetim ibe in the treatment of carotid atherosclerosis p laque

ZHANG Xu-xia，WANG Chun-yan，LIU Chang-gang，et al.Deparment of Cardiology，Tonghua Central Hospital，Tonghua 134000，China

ObjectiveTo study the clinical effect of Atorvastatincalcium combined with Ezetimibe in the treatment of carotid atherosclerosis plaque.M ethods157 patients with carotid atherosclerosis plaque were randomly divided into four groups.They were A group（n=40，treated with Atorvastatincalcium per os，20 mg once daily）.B group（n=39，treated with Atorvastatincalcium per os，20 mg once daily combined with Ezetimibe per os，10 mg once daily）.C group（n=38，treated with Atorvastatincalcium per os，10 mg once daily combined with Ezetimibe per os，10 mg once daily）.D group（n=40，treated with Atorvastatincalcium per os，10 mg once daily）. 6 months later，the treatment effect of different groups were compared.ResultsAfter the treatment，the values of low density lipoprotein（LDL-C），hypersensitive c-reactive protein（hs-CRP），the largest thickness of plaque（Tmax）and themostwidespread of plaque（Smax）in B group and C group were statistically different from those in A group and D group（P＜0.05）.ConclusionAtorvastatincalcium combined with Ezetimibe ismore effective than Atorvastatincalcium alone in the treatment of carotid atherosclerosis plaque.

Atorvastatincalcium； Ezetimibe； Carotid atherosclerosis plaque

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．01．022

R543.4

A

1672-5301（2017）01-0078-04

2016-11-01）