枸橼酸钠用于心脏术后连续性血液净化治疗的效果及安全性

魏 彤 徐 航 唐无忌 葛 敏 陈 涛 葛卫红 魏群利

(徐州医科大学药学院，江苏 徐州 221004)

枸橼酸钠用于心脏术后连续性血液净化治疗的效果及安全性

魏 彤 徐 航1唐无忌2葛 敏3陈 涛3葛卫红1魏群利

(徐州医科大学药学院，江苏 徐州 221004)

枸橼酸钠；抗凝治疗；血液滤过

急性肾损伤(AKI)是心脏术后常见且较严重的并发症之一，不仅增加住院日期和住院费用，还明显增加术后患者的死亡率。据最新的流行病学研究，心脏术后AKI的发生率为1%～30%，需要进行连续性肾脏替代治疗的患者达1%～15%〔1〕，若老年患者出现AKI，病死率可高达50%～70%。连续性肾脏替代治疗(CRRT)是指连续清除水分和溶质，对脏器功能起支持作用的血液净化技术。确保CRRT连续性的关键在于血液循环回路及滤器的抗凝，所以临床常需要选用适当的抗凝手段来保证滤器和管路的通畅，抗凝策略的选择直接影响到患者预后。但有文献报道行CRRT的AKI患者本身即高危出血人群，而使用普通肝素这种全身性的抗凝策略使得出血发生率更高，可高达30%〔2，3〕。本研究对比应用局部枸橼酸抗凝(RCA)和低分子肝素抗凝对心脏大血管术后并发AKI的老年患者进行CRRT治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 2014年10月至2015年7月我院心胸外科行心脏大血管手术，术后3 d内并发AKI需要接受CRRT的老年患者100例，出血风险为高危。随机分为低分子肝素组和RCA组各50例。两组性别、年龄、身高及手术方式差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性〔4〕。见表1。排除标准：①低分子肝素过敏史；②患者既往有肝素诱发的血小板减少症(HIT)；③重度肝功能损伤；④低氧血症(动脉氧分压<60 mmHg)和(或)组织灌注不足；⑤代谢性碱中毒、高钠血症。本研究方案经我院伦理委员会批准，家属签署知情同意书。据文献报道〔3〕，将出血风险分为4级：极高危，接受治疗时发生活动性出血；高危，3 d内活动性出血、3 d内手术或外伤及股静脉置管；中危，活动性出血发生于3～7 d或3～7 d手术及外伤；低危，活动性出血、手术及外伤>7 d。

表1 两组一般资料比较

1.2仪器及基本参数 血液滤过机使用的是德国爱德华AQUARIUS；滤器选用Ultraflux AV600S；一般参数设定：血滤模式选择CVVHDF，后稀释方式；血流速度设定在160～180 ml/min；置换液流速设定在1 800～2 000 ml/h；流速均根据患者实际情况调节。所有的患者在股静脉处进行静脉穿刺置管建立血管通路。

1.3CRRT的抗凝方案 低分子肝素组：在治疗前30 min，根据体重给予低分子肝素钙〔葛兰素史克(中国)投资有限公司〕，剂量为体重<51 kg，3 075 IU；51～70 kg,4 100 IU;>70 kg,6 150 IU。治疗期间根据患者情况调整剂量。RCA组：4%的枸橼酸钠(四川南格尔生物医学股份有限公司)，于血透管路动脉端以180 ml/h的速滤持续泵入，静脉端给予0.056 mmol/L氯化钙(上海信谊金朱药业有限公司)，治疗过程中每间隔6～8 h监测血液中Ca2+浓度，维持滤器后Ca2+浓度0.2～0.4 mmol/L，血清Ca2+浓度1.0～1.35 mmol/L，治疗期间根据血清、滤器后Ca2+浓度调整枸橼酸钠和氯化钙的输注速度。

1.4观察指标 观察滤器使用时间；CRRT前后血清Na+，Ca2+、实际HCO-3、血液pH值；治疗期间发生不良反应的例数(包括明显出血、电解质紊乱、酸碱中毒等)。

1.5统计学方法 采用SPSS23.0统计软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1滤器使用时间 低分子肝素组滤器使用时间〔(59.31±9.28)h〕明显短于RCA组〔(65.65±9.39)h〕(P=0.018)。

2.2治疗前后电解质及酸碱变化 两组治疗前后血清Na+，Ca2+、实际HCO3-、血液pH值均无明显差异(P>0.05)，见表2。

2.3不良事件 低分子肝素组中出现伤口局部渗血1例，轻度血小板降低2例，轻微牙龈出血3例，不良反应发生率为12%；RCA组未观察到相关不良反应；两组不良反应无统计学差异(P>0.05)。

表2 治疗前后两组相关指标比较

3 讨 论

RCA作为一种新的CRRT抗凝策略有明显的优势，研究〔5〕表明其相比普通肝素能够延长滤器使用时间、降低出血等不良反应的发生率。心脏术后老年患者凝血功能存在一定特殊性。①在长时间低体温体外循环的过程中，使血细胞损伤、血浆蛋白变性和血液成分的改变。低温、血液稀释及肝素抗凝等因素使血小板数量急剧下降且功能发生障碍；②鱼精蛋白只能中和血液循环中90%的肝素，其余10%依旧存在在血液中，鱼精蛋白中和后残留的为低分子肝素，仍具有一定的抗凝活性〔6〕；③由于术前心功能不全等一些特殊原因导致的肝脏瘀血或者慢性肝病等，可能导致凝血因子合成不足；第四，经历心脏大血管手术的患者，术后1 w内处于高出血倾向的状态。心脏术后接受CRRT老年患者的抗凝选择显得尤为重要。RCA作用仅局限在体外循环血液中，相比较传统的肝素或低分子肝素对患者本身的凝血功能影响不明显，同时也避免了使用肝素可能引起的HIT。《血液净化标准操作规则(2010)》中指出，对于存在明显出血性疾病或明显出血性倾向的患者可以选择枸橼酸作为抗凝剂。Zhang等〔7〕Meta分析表明，在滤器使用时间对比上，RCA组较对照组明显延长；彭博等〔8〕研究提示RCA组滤器使用时间明显优于普通肝素组；与本文结果一致。虽然众多文献研究比较对象大都是枸橼酸和普通肝素，但是有小型的随机对照试验〔9〕表明低分子肝素和普通肝素在CRRT中抗凝效果相似，且并不优于普通肝素。本试验中选择了商品化的枸橼酸试剂，相比以前文献中报道的由医院自行配置的枸橼酸试剂在无菌和热源方面质量控制均较好〔10〕，在改善相关人员工作量的同时也节约了人力资源成本；同时较长的滤器和管路使用时间减少停机时间和滤器更换次数，使患者CRRT成本也相应降低。枸橼酸钠在输注过程中，由于其输注速度和代谢过程等原因容易导致治疗患者发生酸碱电解质紊乱，这会升高患者死亡率〔11〕。为此本试验采用了一系列的方法避免相关情况的发生：①选择合适的枸橼酸钠输注方式〔12〕，第一种，枸橼酸钠和置换液分开输注；第二种，枸橼酸钠作为置换液中的碱基缓冲对混合输注。大多数医院采用第一种输注方法，这种方法对于RCA来说安全性较高〔13〕。临床可通过血气分析来及时发现患者是否出现酸碱及电解质失衡，从而及时调节枸橼酸钠输注速度、置换液成分来缓解改善上述的不良反应。相对第二种输注方法使枸橼酸钠输注速度、与置换液的配比都不够灵活，临床上无法及时处理患者出现酸碱电解质紊乱等不良反应的发生。孙鹏等〔12〕对上述两种枸橼酸钠输注方法进行了比较研究，结果发现第一种输注方法的抗凝效果优于第二种。②Ca2+的补充，枸橼酸通过与血液中Ca2+络合生成枸橼酸钙阻止凝血酶原转化为凝血酶，从而抑制凝血过程达到抗凝的目的。在RCA治疗的过程中，枸橼酸根与滤器血液中Ca2+结合，使血液中Ca2+浓度明显减少，若Ca2+补充不足则会使进入人体内的血液中Ca2+浓度降低，进而导致低钙血症，严重的会诱发心律失常及肌无力。心脏大血管术后老年患者一旦发生低钙血症可能会危及生命。而Ca2+补充过多则易导致高钙血症〔14〕。因此，Ca2+的补充速度严格根据临床实际病理生理状况并结合血气分析的结果进行调节，并且钙剂也选择了作用较强且起效较快的氯化钙制剂。③安全性监测，试验过程中RCA患者每6～8 h进行一次血气监测并且治疗过程中密切观察相关症状体征。以上所有措施都最大限度地保障了RCA过程中患者的安全性〔15〕。虽然RCA过程中可能出现酸碱电解质紊乱，但其总体安全性高于传统的肝素类药物。Oudemans-van Straaten等〔16〕把210例CRRT患者随机分为RCA组(n=97)和低分子肝素组(n=113)，结果也发现RCA的安全性比低分子肝素的更高；Hetzel等〔17〕把174例CRRT患者随机分为RCA组(n=87)和普通肝素组(n=87)，结果表明RCA比普通肝素引起不良反应发生率更低。但本实验病例数有限，待更多的多中心前瞻性研究来进一步确认RCA应用于心脏术后并发AKI的老年患者行CRRT的价值。

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17Hetzel GR,Schmitz M,Wissing H,etal.Regional citrate versus systemic heparin for anticoagulation in critically ill patients on continuous venovenous haemofiltration:a prospective randomized multicentre trial〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2011;26(1):232-9.

〔2017-02-22修回〕

(编辑 苑云杰)

江苏省药学会-奥赛康临床药学基金科研项目(No.201401)

葛卫红(1962-)，女，硕士，主任药师，主要从事药学研究。 魏群利(1962-)，男，博士，教授，主要从事药学研究。

魏 彤(1988-)，女，硕士，药师，主要从事临床药学研究。

R459.5

A

1005-9202(2017)17-4358-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.092

1 南京大学医学院附属鼓楼医院药学部

2 昭通市第一人民医院药剂科

3 南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科