2型糖尿病管理八年联合达标对心血管事件及全因死亡的影响研究

庄 宁，张建东，万 钢，高丽娟，边 川，陈怀宁，池 清，贾秋香，

·论著·

2型糖尿病管理八年联合达标对心血管事件及全因死亡的影响研究

庄 宁1，张建东1，万 钢2，高丽娟1，边 川1，陈怀宁1，池 清1，贾秋香1，

苏艳丽1，刘海青1，张丽娟1，李桂英1，闫军生1，邢 佳1，冯云飞1，许国庆1， 崔亚丽1，张 帆1，徐保真3，杨光燃4*，袁申元4*

目的探讨2型糖尿病(T2DM)管理八年联合达标对心血管事件及全因死亡的影响。方法在北京社区糖尿病研究(BCDS)课题内，以劲松社区441例T2DM患者为研究对象，患者入选时间为2008年8—12月，随访至2016年9月，无脱落病例。采用随机数字表法，将纳入患者分为强化管理组(n=220)和标准管理组(n=221)。两组患者均由全科医师在三级甲等医院专家指导下进行“一对一”管理，定期随访及监测各项指标，及早发现并发症并进行干预。两组患者的管理差异主要为随访周期及重要指标的检测频率不同：强化管理组患者每2个月随访1次，糖化血红蛋白(HbA1c)每3个月检测1次、尿微量清蛋白排泄率(UAER)每6个月检测1次；标准管理组患者每3个月随访1次，HbA1c每6个月检测1次、UAER每年检测1次。比较两组患者2008—2016年各代谢指标达标率及联合达标率、终点事件发生率，分析联合达标次数对心血管事件及全因死亡的影响。结果强化管理组患者2012年空腹血糖(FPG)达标率低于标准管理组，2015—2016年FPG、HbA1c、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标率及联合达标率高于标准管理组，2015年血压达标率高于标准管理组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者2008—2016年全因死亡、脑血管事件、心血管事件、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、周围血管事件、肿瘤发生率及总终点事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。共139例(31.5%)患者联合达标次数≥3次，余302例(68.5%)联合达标次数<3次。联合达标次数≥3次患者全因死亡、心血管事件发生率及总终点事件发生率低于联合达标次数<3次患者，差异有统计学意义(P<0.05)。经Log-rank检验，联合达标次数≥3次患者全因死亡、心血管事件累积风险低于联合达标次数<3次患者，差异有统计学意义(P<0.05)。管理第6年，联合达标次数≥3次患者的全因死亡、心血管事件发生率低于联合达标次数<3次患者，差异有统计学意义(P<0.05)。结论社区医院与三级甲等医院联合精细管理可有效提高T2DM患者的联合达标率，联合达标次数≥3次患者的全因死亡和心血管事件发生率在管理第6年明显降低。

糖尿病，2型；健康管理；联合达标率；心血管事件；全因死亡

庄宁，张建东，万钢，等.2型糖尿病管理八年联合达标对心血管事件及全因死亡的影响研究[J].中国全科医学，2017，20(25)：3109-3116.[www.chinagp.net]

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2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是最主要的慢性非传染性疾病之一，2010年中国疾病预防控制中心调查估测我国18岁以上成年人的糖尿病患病率为11.6%[1]，糖尿病病程长、并发症多、病情复杂，已经成为严重影响国人身心健康的重要公共卫生问题。丹麦STENO-2研究显示，综合干预危险因素9年，可降低糖尿病患者终点事件发生率，是患者获益的重要保障[2]；日本Kumamoto研究旨在探讨T2DM长期理想血糖控制对糖尿病大血管病变的影响，结果显示，综合治疗可获得良好结局[3]。可见，“早防早治、良好血糖控制、综合控制多项代谢异常”是糖尿病患者的理想治疗原则。但临床实践中大多数患者未能遵循此原则，我国门诊T2DM患者血糖达标率仅为32.6%[4]，在心血管疾病危险因素控制方面，我国T2DM患者的血糖、血压、血脂达标率分别为47.7%、28.4%、36.1%，3项指标联合达标率仅为5.6%[5]，控制现状不容乐观。我国是T2DM大国，70%～80%的T2DM患者死于其并发的心血管疾病[6]。北京市劲松社区卫生服务中心自2008年开始在三级甲等医院专家指导下，在北京社区糖尿病研究(BCDS)课题[7]内，为全面减少T2DM大血管和微血管并发症[8]，开展社区T2DM综合管理，现已初步获益。本研究对劲松社区441例T2DM患者进行延长8年的精细联合管理，分析其联合达标、心血管事件及全因死亡发生情况，进而探讨联合达标对心血管事件和全因死亡的影响，为T2DM长期管理模式的完善和推广提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 在BCDS课题内，以劲松社区441例T2DM患者为研究对象，患者入选时间为2008年8—12月。纳入标准：(1)符合WHO给出的相关诊断标准[9]；(2)在劲松社区居住5年以上。排除标准：(1)依从性差、存在严重活动障碍不能按期参加随访；(2)伴严重肝、肾功能不全；(3)伴严重神经、精神疾病[7]。采用随机数字表法，将纳入患者分为强化管理组(n=220)和标准管理组(n=221)。随访时间为8年，至2016年9月纳入患者全部完成跟踪，实现零脱落率。本研究经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审核批准，纳入患者均自愿参加本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 管理方法 劲松社区卫生服务中心自2005年开始设立糖尿病专家门诊，由2位三级甲等医院主任医师来本中心进行每周1次的会诊，同时对本中心社区医师进行培训并全程指导，自2008年参考BCDS至今已坚持8年。除固定1位医师全程跟踪管理糖尿病外，其余全部社区医师定期跟随专家会诊，每2个月轮换1次，每周半天，每位医生已累计参培10～12次。社区医师根据《中国2型糖尿病防治指南2010》[10]，为患者分组制定个体化管理规范[11]，日常由固定全科医师对患者实施“一对一”的责任制管理。主要管理方法包括：(1)强化管理组患者，每2个月随访1次，监测各项随访指标，其中每3个月复查1次糖化血红蛋白(HbA1c)，每6个月复查1次尿微量清蛋白排泄率(UAER)；及时调整治疗药物，做好病历记录。(2)标准管理组患者，每3个月随访1次，每6个月复查1次HbA1c，每年复查1次UAER；适时调整药物，做好病历记录。(3)两组患者每次随访时，均需仔细询问、收集并发症发生情况，每年均进行1次肝肾功能、血脂、心电图及眼底检查。(4)所有患者如发生病情变化或依从性不良，及时转诊至三级甲等医院进行主任会诊。

1.2.2 代谢指标检测及达标标准 根据《中国2型糖尿病防治指南2010》[10]，选取的代谢指标包括空腹血糖(FPG)、HbA1c、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。其中，HbA1c坚持送首都医科大学附属北京同仁医院内分泌实验室检测，检测仪器为美国伯乐公司Variant高压液相仪，检测方法为离子交换层析分离法，试剂盒购自美国伯乐公司；其他指标由本中心医务人员检测，血压测量仪器选用水银血压计(上海鱼跃医疗设备有限公司)，FPG、LDL-C检测仪器为日立7180生化仪，检测方法为酶法，试剂盒购自世纪沃德有限公司，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

各代谢指标达标标准为：(1)血糖达标：FPG<7.2 mmol/L或HbA1c<7.0%；(2)血压达标：SBP<130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)且DBP<80 mm Hg；(3)血脂达标：未合并冠心病者LDL-C<2.60 mmol/L，合并冠心病者LDL-C<1.80 mmol/L；(4)联合达标：以上各项指标均达标[11]。

1.2.3 终点事件 终点事件的定义为随访管理期间发生的有临床症状、影像学检查、实验室检测等支持的事件，包括：(1)任何原因的死亡。(2)脑血管事件，如脑卒中(脑梗死、脑出血)、其他脑血管疾病(一过性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血)；心血管事件(如心肌梗死、冠状动脉搭桥、冠状动脉支架、不稳定型心绞痛、心力衰竭住院治疗)。(3)微血管并发症，如糖尿病肾病〔新出现的微量清蛋白尿(UAER≥20 μg/min)、血肌酐加倍、透析治疗〕、糖尿病视网膜病变(接受眼底激光治疗)。(4)周围血管事件，如接受周围血管重建术、血管紧急溶栓、下肢慢性溃疡。(5)糖尿病足、慢性骨髓炎、截肢等。(6)肿瘤。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者性别、平均年龄、民族、婚姻状况、职业、家庭月收入及糖尿病病程比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者2008—2016年代谢指标达标率及联合达标率比较 两组患者2012、2015、2016年FPG达标率，2015、2016年HbA1c达标率，2015年血压达标率，2015、2016年LDL-C达标率，2015、2016年联合达标率比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。2008—2016年两组患者各代谢指标达标率及联合达标率情况见图1～5。

表1 两组患者基线资料比较

注：a为t值

表2 两组患者2008—2016年代谢指标达标率及联合达标率比较〔n(%)〕

注：FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

注：FPG=空腹血糖

图1 两组患者2008—2016年FPG达标率

Figure1 The up to standard rate of FPG of patients in two groups from 2008 to 2016

注：HbA1c=糖化血红蛋白

图2 两组患者2008—2016年HbA1c达标率

Figure2 The up to standard rate of HbA1cof patients in two groups from 2008 to 2016

图3 两组患者2008—2016年血压达标率

Figure3 The up to standard rate of blood pressure of patients in two groups from 2008 to 2016

注：LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

图4 两组患者2008—2016年LDL-C达标率

Figure4 The up to standard rate of LDL-C of patients in two groups from 2008 to 2016

图5 两组患者2008—2016年联合达标率

Figure5 The up to standard rate of joint control of patients in two groups from 2008 to 2016

2.3 两组患者2008—2016年终点事件发生率比较 两组患者全因死亡、脑血管事件、心血管事件、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、周围血管事件、肿瘤发生率及总终点事件发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.4 联合达标次数≥3次、<3次患者2008—2016年终点事件发生率比较 441例T2DM患者中共139例(31.5%)联合达标次数≥3次，余302例(68.5%)联合达标次数<3次。联合达标次数≥3次、<3次患者全因死亡、心血管事件发生率及总终点事件发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；联合达标次数≥3次、<3次患者的脑血管事件、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、周围血管事件、肿瘤发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。经Log-rank检验，联合达标次数≥3次、<3次患者的全因死亡、心血管事件累积风险比较，差异有统计学意义(χ2值分别为4.86、5.86，P<0.05，见图6、7)。管理第6年，联合达标次数≥3次、<3次患者的全因死亡发生率分别为0、5.6%(17/302)，心血管事件发生率分别为2.2%(3/139)、8.3%(25/302)，二者比较，差异有统计学意义(χ2值分别为8.04、5.86，P<0.05)。

表3 两组患者2008—2016年终点事件发生率比较(例)

Table3 Comparison on incidence of endpoint events between two groups from 2008 to 2016

组别例数全因死亡脑血管事件心血管事件糖尿病肾病糖尿病视网膜病变周围血管事件肿瘤合计标准管理组221111012173437强化管理组220131114381643χ2值0.190.060.171.020.071.000.420.58P值0.670.820.680.310.790.320.520.45

表4 联合达标次数≥3次、<3次患者2008—2016年终点事件发生率比较(例)

Table4 Comparison on incidence of endpoint events between patients up to standard more than 3 times and patients up to standard less than 3 times from 2008 to 2016

联合达标次数例数全因死亡脑血管事件心血管事件糖尿病肾病糖尿病视网膜病变周围血管事件肿瘤合计<3次302221426393864≥3次139 3 6 4 041116χ2值4.680.024.930.390.010.081.775.66P值0.030.880.030.240.950.780.180.02

图6 联合达标次数≥3次、<3次患者2008—2016年的全因死亡累积风险曲线

Figure6 The Kaplan-Merier curve of all-cause mortality between patients up to standard more than 3 times and patients up to standard less than 3 times from 2008 to 2016

图7 联合达标次数≥3次、<3次患者2008—2016年的心血管事件累积风险曲线

Figure7 The Kaplan-Merier curve of CVD events between patients up to standard more than 3 times and patients up to standard less than 3 times from 2008 to 2016

3 讨论

T2DM管理的最终目标是减少糖尿病慢性并发症，包括微血管并发症和动脉粥样硬化性大血管病，以提高患者生活质量、延长寿命[12]。英国UKPDS研究对5 102例新诊断的T2DM患者进行了干预，结果显示：中位干预时间为10.5年时，心血管事件下降14%，但无明显差异(P=0.052)；延长跟踪10年后，心血管事件下降15%[13]，显示出明显差异(P=0.014)。这可能是由于该研究的研究对象为新诊断的患者，病程短，故而出现终点事件的时间较长。STENO-2研究对160例已存在微量清蛋白尿的糖尿病患者实施多因素干预9年，结果表明常规治疗组35例患者发生85次终点事件，强化治疗组19例患者发生33次，两组患者终点事件发生率间有差异(P=0.007)。说明多因素干预对减少糖尿病终点事件有确切效果，综合干预危险因素可明显降低糖尿病患者的终点事件发生风险，是患者获益的重要保障[2]。这些前瞻性、长期跟踪干预/综合管理显示出的能够降低糖尿病患者心血管事件发生率的时间为8～10年，甚至更长[14]。本研究在社区层面采用三级甲等医院专家和全科医师相结合的精细管理模式，持续8年后的研究结果显示：历年联合达标次数与终点事件关系密切，联合达标次数≥3次的患者心血管事件和全因死亡发生率明显降低；累积风险曲线和统计结果显示，第6年就已显示出心血管事件和全因死亡的明显减少。可能提示对我国糖尿病患者进行早期干预，联合达标次数更多者对心血管事件和全因死亡减少具有更突出的重要性。本研究结果在国内尚属首次报道，可供同道参考。但由于样本量有限，因此还有待延长跟踪时间及扩大样本量，以获得更有利的证据。

我国城市糖尿病管理的血糖达标率为10%～40%[15-16]，血脂达标率较低，约为20%[17]，三项联合达标更是低至约10%[18]。社区作为糖尿病等慢性病管理的主战场，社区医院与三级甲等医院协同管理模式保证了在专家的指导下应用指南及专家共识在社区由全科医师开展精细化的糖尿病监测管理工作。本课题为一项前瞻性长期跟踪研究，其特色在于通过会诊与带教，使专家与全科医师长期紧密的结合，形成了固定的糖尿病专病管理模式，显示联合达标的效果及波动性已呈现逐年提高的效果[11]。该441例患者在初期的联合达标率强化管理组仅为7.3%，标准管理组4.5%[19]；至今已延长管理至8年，结果发现随着管理时间的延长，8年各年度的血糖、血压、血脂等相关指标有了明显的改善，联合达标率为强化管理组44.5%、标准管理组17.6%，历年达标率呈现出总体上升趋势，FPG、HbA1c、LDL-C达标率及联合达标率虽在2009—2014年有所波动，但2015—2016年上述四项指标，强化管理组均明显高于标准管理组，说明联合管理时间的延长对社区糖尿病的慢性并发症综合防治效果显著。也说明《中国2型糖尿病防治指南(2007年版)》[9]的科学性，只有提高管理后联合达标才能真正体现T2DM管理的有效性，才有可能使终点事件减少，从而既减轻患者的痛苦和减少死亡，又体现出我国在社区层面的糖尿病管理实效。

随着我国医改的逐步推进，分级诊疗政策体系逐步完善，本管理模式践行了专家长期跟踪、基层精细管理、双向转诊、上下联动的管理模式，实现了联合管理达标率的不断提升，以及并发症的及时检出与干预、终点事件的收集与分析。首次在国内提出了达标次数与终点事件的发生密切相关，提示长期达标管理有益于患者生存质量的改善和生命周期的延长。

糖尿病的社区管理是一个艰苦而漫长的过程，社区糖尿病管理中也存在许多难点：虽然联合达标可以最大限度地减少并发症的发生，从血糖的逐步达标到心血管危险因素的全面控制，需要对社区医生不断强化管理目标，构建良好的医患配合关系，对患者进行教育，培养其参与管理的自觉性和提高自我管理的技能等措施。但社区糖尿病患者中以老年人居多、病史较长、并发症多、依从性差，常年控制不良，单项指标达标或短期的联合达标已属不易。对于高龄、糖尿病病程较长、一般健康状况较差、已经发生严重大血管并发症、预期寿命较短、有严重低血糖事件的患者，适宜采取较为宽松的降糖目标值[11]。降压的目标值也应个体化，如伴有脑血管病或严重冠心病的老年糖尿病患者，血压目标值应<140/90 mm Hg,对伴心脑血管疾病的高危糖尿病患者，由于这些患者伴有较重的动脉粥样硬化，过快过低的降低血压会产生重要器官灌注不良而发生风险[20]。所以把握老年人个性化控制目标才能确保在管理过程中的安全性。历年各项指标的达标率呈现了波动性，尤其以标准管理组的波动明显，这些均进一步说明了长期管理效果的维持需要不断完善专家-社区医生-患者全力配合的长效机制，使专家定期的会诊、带教、培训与年度的总结分析、督导及患者的积极参与贯穿始终，以利于管理效果的持续改进和提升，降低患者心血管事件、全因死亡及各种并发症的风险。

作者贡献：庄宁参与文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，负责撰写论文，对文章整体负责，监督管理；张建东参与研究的实施与可行性分析；万钢参与数据整理，负责数据的统计学处理、结果的分析与解释；高丽娟、边川参与数据整理；陈怀宁、池清、贾秋香、苏艳丽、刘海青、张丽娟、李桂英、闫军生、邢佳、冯云飞、许国庆、崔亚丽、张帆进行数据收集；徐保真参与文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；杨光燃进行论文的中英文修订；袁申元参与文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：王凤微)

AnEight-yearCohortStudyoftheEffectoftheJointControlonCardiovascularEventsandAll-causeMortalitywithType2DiabetesMellitus

ZHUANGNing1，ZHANGJian-dong1，WANGang2,GAOLi-juan1，BIANChuan1，CHENHuai-ning1，CHIqing1，JIAQiu-xiang1，SUYan-li1，LIUHai-qing1，ZHANGLi-juan1，LIGui-ying1，YANJun-sheng1，XINGJia1，FENGYun-fei1，XUGuo-qing1，CUIYa-li1，ZHANGfan1，XUBao-zhen3,YANGGuang-Ran4*,YUANShen-Yuan4*

1.ChaoyangDistrictJingsongCommunityHealthServiceCenter,Beijing100021,China2.MedicalRecordStatisticsRoom,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China3.DepartmentofEndocrinology,GeneralHospitalofBeijingMilitaryRegion,Beijing100700,China4.DepartmentofEndocrinology,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100730,China

*Correspondingauthor:YANGGuang-ran,Associatechiefphysician,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail:yanggr_55@126.com

YUANShen-yuan,Chiefphysician,Professor,Mastersupervisor;E-mail:fulvic@126.com

ObjectiveTo investigate the effect of the eight-year joint control on cardiovascular events and all-cause mortality with type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsIn the Beijing Community Diabetes Study(BCDS) project,441 patients with T2DM from Jinsong Community Health Service Center were enrolled from August to December in 2008 and followed up to September 2016.No case was drop-out.The patients were divided into the intensive management group(n=220) and the standard management group(n=221) through the random number table.The patients in two groups were regularly monitored by their family doctors with a one-to-one basis under the guidance of experts from first-class hospitals during the follow-up period.All the metabolic variables were detected,and the early detection and intervention of complications were carried out.The main differences in managements between two groups were the period of follow-up and the monitoring frequency of important indicators,including the indicators of glycosylated hemoglobin (HbA1c) and urinary albumin excretion rate(UAER).The patients in the intensive management group were followed up every 2 months,detected HbA1cevery 3 months and detected UAER every 6 months,while the patients in the standard management group were followed up every 3 months,detected HbA1cevery 6 months and detected UAER every 12 months.The related metabolic parameters between these two groups were compared from 2008 to 2016.The up to standard rate of joint control and the incidence of endpoint events were also compared at the same time to analyze the effect of the up to standard times of joint control on cardiovascular events and all-cause mortality.ResultsThe up to standard rate of FPG in the intensive management group was lower than that of the standard management group in 2012.The up to standard rate of FPG,HbA1c,LDL-C and joint control in the intensive management group were higher than that of the standard management group from 2015 to 2016.The up to standard rate of blood pressure in the intensive management group was higher than that of the standard management group in 2015.All these differences were statistically significant(P<0.05).However,there were no significant differences between two groups in the incidence of all-cause deaths,cerebrovascular events,cardiovascular events,diabetic nephropathy,diabetic retinopathy,peripheral vascular events,tumor and total endpoint events(P>0.05).A total of 139 patients(31.5%) were up to standard more than 3 times,while the rest of 302 patients(68.5%) were up to standard less than 3 times.The incidence of all-cause deaths,cardiovascular events and total endpoint events in patients who were up to standard more than 3 times was lower than that of patients who were up to standard less than 3 times(P<0.05).The log-rank test showed that the cumulative risks of all-cause deaths and cardiovascular events in patients who were up to standard more than 3 times were significantly lower than that of patients who were up to standard less than 3 times(P<0.05).The incidence of all-cause deaths and cardiovascular events in patients who were up to standard more than 3 times was lower than that of patients who were up to standard less than 3 times,and the difference was statistically significant in the sixth year of joint management(P<0.05).ConclusionThe joint control model of community health service centers and first-class hospitals could effectively improve the reaching standard rate of joint control in patients with type 2 diabetes mellitus.The incidence of all-cause deaths and cardiovascular events in patients who were up to standard more than 3 times decreased significantly in the sixth year of joint control.

Diabetes mellitus,type 2;Health management;Joint control rate;Cardiovascular event;All-cause mortality

首都卫生发展科研专项(2016-1-2057、2016-2-2054)；首都临床特色应用研究项目(Z151100004015021)；国际糖尿病联盟IDF-BRIDGES 4th Round of Funding(ST12-024)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.25.010

2017-05-30；

2017-08-10)

【编者按】 “北京社区糖尿病研究”(BCDS)开展自2008年，研究采用“三级甲等医院-社区一体化模式”对4 000余例糖尿病患者进行了队列跟踪管理，患者覆盖北京市5个城区25家社区卫生服务中心。研究内容涉及糖尿病患者临床特征、相关代谢指标管理目标、并发症及病情评价指标、终点事件累积风险等多个方面，符合国际相关领域的研究进展和我国实际情况，其研究结果可以为我国的糖尿病管理提供充分、可靠的循证医学证据，在国内乃至国际上均具有十分重要的临床意义。本文在BCDS课题内，以劲松社区纳入管理的441例患者为研究对象，对其2008—2016年代谢指标及联合达标情况、终点事件发生情况进行比较分析，旨在探讨联合达标对心血管事件及全因死亡的影响，敬请关注！

1.100021 北京市朝阳区劲松社区卫生服务中心

2.100015 北京市，首都医科大学附属北京地坛医院病案统计室

3.100700北京市，北京军区总医院内分泌科

4.100730 北京市，首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科

*通信作者：杨光燃，副主任医师，副教授，硕士生导师；E-mail：yanggr_55@126.com

袁申元，主任医师，教授，硕士生导师；E-mail：fulvic@126.com