重复经颅磁刺激对慢性精神分裂症患者认知功能和血清脑源性神经营养因子水平的影响研究

徐 清，程灶火*，刘晓伟，张玉琦，顾 君，董爱国，邓兆安，袁建明，俞 水，过 苑

·社会·行为·心理·

重复经颅磁刺激对慢性精神分裂症患者认知功能和血清脑源性神经营养因子水平的影响研究

徐 清1，程灶火1*，刘晓伟1，张玉琦1，顾 君1，董爱国1，邓兆安1，袁建明2，俞 水2，过 苑3

目的探讨重复经颅磁刺激(rTMS)对精神分裂症患者认知功能和血清脑源性神经营养因子(sBDNF)水平的影响。方法选取2014年2月—2016年6月在南京医科大学附属无锡精神卫生中心住院治疗的慢性精神分裂症患者90例，采用随机数字表法分为A、B、C组，每组30例。rTMS治疗分2个阶段：A组患者第1阶段刺激频率为5 Hz，治疗10次后休息1周进入第2阶段，更换刺激频率为10 Hz；B组患者第1阶段刺激频率为10 Hz，治疗10次后休息1周进入第2阶段，更换刺激频率为5 Hz；C组患者进行假刺激。分别于治疗前1天、治疗20次后当天或第2天，采用阳性与阴性症状量表(PANSS)评价患者精神症状严重程度，采用华文认知能力量表(CCAS)评价患者认知功能；分别于治疗前1天、治疗20次后第2天，检测患者sBDNF水平。结果治疗前3组患者PANSS得分、CCAS得分、sBDNF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组患者PANSS总分及阴性分量表得分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；CCAS中数字广度、汉词配对、图符配对分测验得分，学习能力维度得分，言语智商、总智商得分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；sBDNF水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，治疗后A、B组患者PANSS总分及阴性分量表得分低于C组；CCAS中数字广度、汉词配对、图符配对分测验得分，学习能力维度得分，言语智商及总智商得分高于C组；sBDNF水平高于C组；差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示，患者治疗前后PANSS阳性分量表得分差值与治疗前后CCAS中推理能力维度得分差值呈负相关(P<0.05)，治疗前后PANSS总分及阴性分量表得分差值治疗前后与CCAS中工作记忆、学习能力、推理能力、空间计算、加工速度维度得分及言语智商、操作智商、总智商得分差值呈负相关(P<0.05)；患者治疗前后sBDNF水平差值与治疗前后CCAS中工作记忆、学习能力、推理能力、空间计算、加工速度维度得分及言语智商、操作智商、总智商得分差值呈正相关(P<0.05)。3组患者治疗过程中不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论先5 Hz后10 Hz模式与先10 Hz后5 Hz模式 rTMS均能改善慢性精神分裂症患者的认知功能，慢性精神分裂症患者认知功能的改善可能与阴性症状改善有关，提高sBDNF水平可能是rTMS改善精神分裂症患者认知功能的机制之一。

精神分裂症；经颅磁刺激；认知；脑源性神经营养因子

徐清，程灶火，刘晓伟，等.重复经颅磁刺激对慢性精神分裂症患者认知功能和血清脑源性神经营养因子水平的影响研究[J].中国全科医学，2017，20(25)：3171-3177.[www.chinagp.net]

XU Q,CHENG Z H,LIU X W,et al.Effect of rTMS on the cognitive function and sBDNF levels in chronic schizophrenia patients[J].Chinese General Practice，2017，20(25)：3171-3177.

随着全国重性精神疾病社区防治的推行，越来越多的社区全科医生承担起精防工作。大多数精神分裂症患者预后较差，很多患者迁延不愈或反复发作，最终导致部分症状残留，以阴性症状和认知功能损害为主[1]，导致患者社会功能退缩，丧失劳动能力。近年来，社区精防医生也开始重视起精神分裂症患者的阴性症状和认知功能康复，但目前抗精神疾病药物对阴性症状和认知功能的改善效果并不理想[2]。目前国内外研究尝试采用重复经颅磁刺激(rTMS)改善精神分裂症患者的认知功能障碍[3-7]，但基本采用的都是单一刺激模式，本研究尝试采用5 Hz、10 Hz组合模式rTMS改善精神分裂症患者的认知功能；同时通过检测rTMS治疗前后的血清脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor，sBDNF)水平，探讨rTMS改善认知功能的可能机制，从而为改善精神分裂症患者认知功能障碍提供新的治疗方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年2月—2016年6月在南京医科大学附属无锡精神卫生中心住院治疗的慢性精神分裂症患者90例，均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)中慢性精神分裂症的诊断标准[8]。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)病程至少持续2年；(3)近1个月内病情和用药相对稳定。排除标准：(1)体内有金属物品；(2)既往有导管支架介入术、耳蜗植入术史；(3)合并其他严重精神疾病；(4)1个月内有脑卒中史；(5)有脑创伤史、癫痫史；(6)伴严重或不稳定性躯体疾病；(7)入组前1个月内进行过改良电休克治疗；(8)研究开始前30 d内酗酒或6个月内存在酒精/药物依赖。本研究经南京医科大学附属无锡精神卫生中心伦理委员会审核批准，纳入患者或其监护人均签署知情同意书。

1.2 研究方法 采用随机数字表法，将纳入患者分为A、B、C组，每组30例。研究期间，3组患者原使用抗精神疾病药物种类和剂量不变，均无脱落病例。

1.2.1 rTMS治疗方法 采用丹麦Tonica Elektvonik A/S公司生产的MagPro R30型经颅磁刺激器，线圈为蝶形线圈MCF-B65，线圈表面产生1.2 T的磁场。开机检测运动阈值(MT)，线圈正面放在左侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)部位并与治疗部位头皮相切。1次/d，5次/周，共20次，刺激强度为80% MT。5 Hz刺激频率模式为：每个序列连续刺激50次，每个序列刺激时间9.8 s，使用50个治疗序列，序列间隔10.4 s；10 Hz刺激频率模式为：每个序列连续刺激50次，每个序列刺激时间4.9 s，使用50个治疗序列，序列间隔10 s。治疗分2个阶段：(1)A组患者第1阶段刺激频率为5 Hz，治疗10次后休息1周进入第2阶段，更换刺激频率为10 Hz，整个治疗共计50 000次刺激；(2)B组患者第1阶段刺激频率为10 Hz，治疗10次后休息1周进入第2阶段，更换刺激频率为5 Hz，整个治疗共计50 000次刺激；(3)C组患者进行假刺激，即反转刺激磁头，与头皮成180°，其他参数的设置方法和治疗安排与A组一致。

1.2.2 量表评估 (1)分别于治疗前1天、治疗20次后当天或第2天，由1名固定主治医师采用阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)[9]评价患者精神症状严重程度。PANSS由阳性(7个条目)、阴性(7个条目)、一般精神病理(16个条目)3个分量表、30个条目组成，各条目均采用7级评分，根据症状严重程度从无～极重分别计为1～7分，量表信效度良好[9]。(2)分别于治疗前1天、治疗20次后当天或第2天，由心理测量室1名固定专职人员采用华文认知能力量表(Chinese Cognitive Ability Scale，CCAS)[10]评价患者认知功能，包括数字广度、空间广度、汉词配对、图符配对、言语类推、图形类推、数理运算、巧拼积木、快速组词、快速编码10个分测验，分别测量工作记忆、学习能力、推理能力、空间计算、加工速度等认知维度，前5个分测验测量患者言语智商，后5个分测验测量患者操作智商。各分测验以量表分表示，总智商以离差商数表示，得分越低表明认知功能损害越严重，量表信效度良好[11]。

1.2.3 sBDNF水平检测 分别于治疗前1天、治疗20次后第2天，采用5 ml真空采血管采集患者空腹静脉血5 ml，室温下静置30 min。室温下，以2 991 r/min离心10 min，最大离心力为1 800×g。取上层血清分装于冻存管中，每管不少于0.5 ml，-80 ℃超低温保存备用。待所有患者血液样本采集完全后，采用无锡华卫德朗DR-200Be酶标仪通过酶联免疫吸附试验法检测sBDNF水平，试剂盒购自美国R&D公司。

1.2.4 安全性评估 分别于治疗前、治疗20次后，检查患者血常规、肝肾功能、心电图、脑电图各1次；每次治疗前及治疗结束时，检测患者心率、血压；治疗20次结束后，采用副反应量表[12]评价治疗的不良反应。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较 3组患者性别、年龄、受教育年限、病程、用药剂量比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 3组患者治疗前后PANSS得分比较 (1)治疗前3组患者PANSS总分及阳性分量表、阴性分量表、一般精神病理分量表得分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(2)治疗后3组患者PANSS总分及阴性分量表得分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；阳性分量表、一般精神病理分量表得分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其中，A、B组患者PANSS总分及阴性分量表得分与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 3组患者治疗前后CCAS得分比较 (1)治疗前3组患者数字广度、空间广度、汉词配对、图符配对、言语类推、图形类推、数理运算、巧拼积木、快速组词、快速编码分测验得分，工作记忆、学习能力、推理能力、空间计算、加工速度维度得分，言语智商、操作智商及总智商得分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(2)治疗后3组患者数字广度、汉词配对、图符配对分测验得分，学习能力维度得分，言语智商及总智商得分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；空间广度、言语类推、图形类推、数理运算、巧拼积木、快速组词、快速编码分测验得分，工作记忆、推理能力、空间计算、加工速度维度得分，操作智商得分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其中，A、B组患者数字广度、汉词配对、图符配对分测验得分，学习能力维度得分，言语智商及总智商得分与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 3组患者治疗前后sBDNF水平比较 (1)治疗前3组患者sBDNF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(2)治疗后3组患者sBDNF水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，A、B组患者sBDNF水平与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表2 3组患者治疗前后PANSS得分比较，分)

注：PANSS=阳性与阴性症状量表；与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05；与治疗前比较，cP<0.05

表3 3组患者治疗前后CCAS得分比较±s，分)

注：CCAS=华文认知能力量表；与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05；与治疗前比较，cP<0.05

表1 3组患者一般资料比较

注：用药剂量折合为奥氮平等价剂量[13]；a为F值

Table4ComparisonofthesBDNFlevelsbeforeandaftertreatmentamongthethreegroups

组别例数治疗前治疗后A组3028.3±4.630.8±4.8cB组3027.1±5.032.6±4.7cC组3027.1±3.627.1±3.5abF值0.69012.292P值0.504<0.001

注：sBDNF=血清脑源性神经营养因子；与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.05；与治疗前比较，cP<0.05

2.5 患者治疗前后PANSS得分差值与治疗前后CCAS得分差值的相关性分析 Pearson相关分析结果显示，患者治疗前后PANSS阳性分量表得分差值与治疗前后CCAS中推理能力维度得分差值呈负相关(P<0.05)；治疗前后PANSS总分及阴性分量表得分差值与CCAS中工作记忆、学习能力、推理能力、空间计算、加工速度维度得分及言语智商、操作智商、总智商得分差值呈负相关(P<0.05，见表5)。

2.6 患者治疗前后sBDNF水平差值与治疗前后CCAS得分差值的相关性分析 Pearson相关分析结果显示，患者治疗前后sBDNF水平差值与治疗前后CCAS中工作记忆、学习能力、推理能力、空间计算、加工速度维度得分及言语智商、操作智商、总智商得分差值呈正相关(r值分别为0.256、0.146、0.261、0.237、0.133、0.201、0.273、0.249，P<0.05)。

2.7 3组患者不良反应发生率比较 治疗过程中，3组患者脑电图检查结果较治疗前无明显改变，未发现明显棘波、慢波等，无癫痫发作病例，偶有一过性不良反应，均为轻度，所有患者均能耐受并完成治疗。A组患者发生头痛/头晕2例、失眠2例、震颤1例、口干1例、血压降低1例、心动过速3例、心电图异常1例，不良反应发生率为36.7%(11/30)；B组患者发生头痛/头晕1例、兴奋/激越1例、失眠3例、血压降低1例、心动过速2例、心电图异常1例，不良反应发生率为30.0%(9/30)；C组患者发生头痛/头晕1例、失眠1例、静坐不能1例、口干1例、心动过速3例、心电图异常1例，不良反应发生率为26.7%(8/30)。3组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.726，P>0.05)。

3 讨论

目前在治疗方面，大多数医生比较重视精神分裂症患者的阳性症状，使用抗精神病药物的治疗效果也相对较好；但对阴性症状重视程度不够，药物治疗的效果也不理想。这类药物主要是通过阻断神经受体来发挥效应，如目前研究较多的5-羟色胺受体(5-HT2)、H1受体、乙酰胆碱(Ach)受体、多巴胺受体(D1类、D2类)等，作用受体种类较多，导致该类药物对认知产生多方面的影响。如抗胆碱能作用一般认为与记忆和学习功能下降有关；大脑前额阻滞D2受体太多，会降低记忆力；阻断H1受体后产生镇静作用，在此基础上进而导致损害工作记忆等。因此，本研究重点探讨非药物手段对认知损伤的改善。结果显示，治疗前后PANSS总分及阴性分量表得分差值与治疗前后CCAS中工作记忆、学习能力、推理能力、空间计算、加工速度难度得分及言语智商、操作智商、总智商得分差值呈负相关，提示慢性精神分裂症患者认知功能的改善可能与阴性症状改善有关。同时，治疗后A、B组患者PANSS阴性分量表得分低于C组，表明rTMS可以改善患者阴性症状，与目前国内外研究结果一致[14-16]。精神分裂症患者阴性症状的产生与前额叶皮质功能减弱有关，高频率rTMS可提高皮质的兴奋性，从而改善阴性症状[17]。

目前国内外越来越多的研究者发现磁刺激对认知障碍有改善作用，并尝试将rTMS运用到精神科疾病的治疗，如抑郁症、精神分裂症。研究发现，精神分裂症患者大脑的异常变化，比较重要的为前额叶皮质体积明显减少、前额叶背外侧皮质血流量减少[18]，因此推断其认知损害可能与前额叶功能下降有关。但rTMS治疗仪参数设定选择较多，在不违反安全指南的前提下几乎各国内外研究均不完全一致，故研究的结果也不尽相同，目前尚不能确定哪套设定对改善精神分裂症患者认知功能的效果最好，这也正是研究的热点之一。既往研究多采用1 Hz、10 Hz及20 Hz等刺激频率的传统rTMS模式，目前的研究采用的刺激频率越来越高、刺激部位越来越多、刺激深度越来越深，尽管如此，仍有研究结果为阴性结果[19]。近期出现的TBS模式，被证实可以改善患者的认知功能[2，20]。TBS模式的基本刺激频率为θ频段的5 Hz，中间夹杂的单个脉冲则以30 Hz、50 Hz的频率呈现，仍然存在潜在风险。因为>40 Hz的频率经常被用于磁痉挛治疗仪，采用的rTMS刺激频率越高，诱发癫痫的可能性越大[21]。然而目前国内外对10 Hz以下的高频模式研究较少，均在追求更高的频率、更多的刺激部位、更多的刺激量，有研究发现1 Hz刺激模式也能改善精神分裂症患者的认知功能[19]。在众多研究中TBS模式目前常能得到阳性结果，其以5 Hz为基本序列，是一种混合模式，本研究剔除了其中易诱发癫痫的高频刺激，并与10 Hz模式相结合，尝试采用5 Hz、10 Hz组合刺激的模式来改善精神分裂症患者的认知功能。

结果显示，先5 Hz后10 Hz模式与先10 Hz后5 Hz模式rTMS均能改善慢性精神分裂症患者的认知功能，提示不一定要在10 Hz以上寻找适合改善精神分裂症患者认知的刺激模式，也可以在10 Hz以下寻找更安全的治疗频率，毕竟1 Hz刺激模式也被报道能改善精神分裂症患者的认知功能[22]。既往的研究结果不一致，除与rTMS治疗参数、治疗部位、治疗次数有关外，还与评价工具不同有关。如视觉空间记忆、词汇流畅性测验、神经心理状态评定量表(RBANS)、工作记忆n-back测试、剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB)、威斯康辛卡片分类测验(WCST)、数字符号、连线测验等，各测试侧重点不同，不能全面评价认知功能。而本研究选用的CCAS，是以CHC理论模型[23]为依据编制而成，具有良好的信度和效度[11]，可以很好地测量患者的认知功能。

表5 患者治疗前后PANSS得分差值与治疗前后CCAS得分差值的相关性分析(r值)

注：aP<0.05

另外，本研究结果还显示，先5 Hz后10 Hz模式与先10 Hz后5 Hz模式rTMS均可以提高精神分裂症患者的sBDNF水平，二者间无差异。治疗前后sBDNF水平差值与治疗前后CASS中工作记忆、学习能力、推理能力、空间计算、加工速度维度得分及言语智商、操作智商、总智商得分差值呈正相关，提示sBDNF水平升高可能是rTMS改善认知功能的机制之一。

本研究的不足之处在于观察的时间较短，远期效果尚不明确。今后rTMS改善精神分裂症认知损伤的研究趋势，有可能向着复合频率/交叉模式、多处脑部刺激(如双侧DLPFC)、刺激深度(如深度刺激)等方向探索，最终实现rTMS的个体化治疗。对于目前社区内较多的慢性精神分裂症患者而言，非药物治疗手段rTMS未尝不是一个改善其衰退病程的良好选择。

作者贡献：徐清参与研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释，负责撰写论文和英文修订；程灶火进行文章的构思与设计，参与研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释，对文章整体负责，监督管理；刘晓伟参与研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校；张玉琦进行论文的修订；顾君进行数据收集；董爱国进行数据整理；邓兆安进行统计学处理；袁建明、俞水进行血清脑源性神经营养因子水平测定；过苑进行华文认知能力量表测评。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：王凤微)

EffectofrTMSontheCognitiveFunctionandsBDNFLevelsinChronicSchizophreniaPatients

XUQing1,CHENGZao-huo1*,LIUXiao-wei1,ZHANGYu-qi1,GUJun1,DONGAi-guo1,DENGZhao-an1,YUANJian-ming2,YUShui2,GUOYuan3

1.DepartmentofGeriatricPsychiatry,WuxiMentalHealthCenterAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi214151,China2.CentralLaboratory,WuxiMentalHealthCenterAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi214151,China3.PsychometricsRoom,WuxiMentalHealthCenterAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi214151,China

*Correspondingauthor:CHENGZao-huo,Chiefphysician,Mastersupervisor;E-mail:zaohuocheng@sina.com

ObjectiveTo evaluate the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS) with 5 Hz or 10 Hz on the cognitive function and serum brain-derived neurotrophic factor(sBDNF) levels in chronic schizophrenia.MethodsAccording to the random number table,90 patients with chronic schizophrenia receiving inpatient treatment in Wuxi Mental Health Center Affiliated to Nanjing Medical University from February 2014 to June 2016 were equally divided into three groups:group A,group B and group C.The rTMS treatment for all the groups consists of two stages.For group A,in the first stage,they

10 times of rTMS treatment with a frequency of 5 Hz,after that,they received 10 times of rTMS treatment with a frequency of 10 Hz after one-week break.For group B,they first received 10 times of rTMS treatment with a frequency of 10 Hz,and after one week of break,they received 10 times of rTMS treatment with a frequency of 5 Hz.For group C,they received 10 times of sham rTMS treatment with a frequency of 5 Hz,and 10 times of sham rTMS treatment with a frequency of 10 Hz subsequently after a one-week interval.The severity of mental illness was assessed by Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)and cognitive function was assessed by the Chinese Cognitive Ability Scale(CCAS) on the preceding day of rTMS treatment,and on the day completing the rTMS treatment or first day after the rTMS treatment,respectively.sBDNF was measured on the preceding day of rTMS treatment,and on the first day after rTMS treatment,respectively.ResultsBefore rTMS treatment,three groups presented similar total scores of PANSS and CCAS and the scores of each subscale of the two and sBDNF levels(P>0.05).After treatment,the total scores of PANSS and scores of Negative Scale,the total scores of CCAS and scores of the digit span,Chinese word matching,picture and word matching quiz,scores of learning ability dimension,verbal IQ and the overall scores of IQ and sBDNF levels differed significantly between all the groups(P<0.05),in particular,group C had higher total scores of PANSS and scores of Negative Scale,lower scores of digit span,Chinese word matching,picture and word matching quiz,learning ability dimension,verbal IQ and lower total scores of IQ and lower sBDNF levels than the other two groups(P<0.05).The results of Pearson correlation analysis showed,the treatment-derived difference in Positive Scale scores was negatively correlated with that of CCAS reasoning ability dimension scores(P<0.05);the treatment-derived difference in total scores of PANSS as well as in Negative Scale scores had negative correlations with that in scores of CCAS working memory,learning ability,reasoning ability,spatial computation,processing speed dimensions,and verbal IQ and operation IQ and total scores of IQ(P<0.05);the treatment-derived difference in sBDNF levels was positively correlated with that in scores of CCAS working memory,learning ability,reasoning ability,spatial computation,processing speed dimensions,and verbal IQ and operation IQ(P<0.05).The three groups demonstrated similar incidence of adverse reactions during the treatment(P>0.05).ConclusionBoth the patterns of rTMS treatment used in groups A and B can improve the cognitive function in patients with chronic schizophrenia,which may be achieved by improving the negative symptoms and increasing the sBDNF levels.

Schizophrenia;Transcranial magnetic stimulation;Cognition;Brain-derived neurotrophic factor

无锡市医院管理中心医学科研项目(YGZXQ1307)；南京医科大学科技发展面上基金项目(2013NJMU206)

R 749.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.25.023

2017-04-30；

2017-08-07)

1.214151 江苏省无锡市，南京医科大学附属无锡精神卫生中心老年精神科

2.214151 江苏省无锡市，南京医科大学附属无锡精神卫生中心中心实验室

3.214151 江苏省无锡市，南京医科大学附属无锡精神卫生中心心理测量室

*通信作者：程灶火，主任医师，硕士生导师；E-mail：zaohuocheng@sina.com