佐他莫司药物洗脱支架与西罗莫司药物洗脱支架治疗冠心病有效性与安全性的meta分析

董士佳,夏 豪

佐他莫司药物洗脱支架与西罗莫司药物洗脱支架治疗冠心病有效性与安全性的meta分析

董士佳,夏 豪

目的 评价佐他莫司药物洗脱支架(zotarolimus-eluting stent， ZES)与西罗莫司药物洗脱支架(sirolimus-eluting stent， SES)治疗冠心病的有效性与安全性。方法 计算机检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库及万方数据库建库至2015年3月，Pubmed 1990年—2015年3月及Cochrane Library 2015年3期与ZES和SES治疗冠心病相关的随机对照研究文献，根据纳入及排除标准筛选文献，采用Jadad改良法制定的量表对文献质量进行评价，应用Rev Man 5.2统计软件进行meta分析。结果 本研究最终纳入文献11篇7171例。meta分析结果显示ZES组与SES组心源性死亡发生率[RR=0.71，95%可信区间(CI)(0.42，1.20)，P=0.20]、主要不良心脏事件发生率[RR=1.20，95%CI(0.87，1.65)，P=0.28]及确定或可能支架内血栓发生率[RR=0.80，95%CI(0.37，1.75)，P=0.58)]比较差异均无统计学意义；但ZES组靶病变血运重建率[RR=2.02，95%CI(1.25，3.26)，P=0.004]和靶血管血运重建率[RR=1.62，95%CI(1.05，2.52)，P=0.03]高于SES组，心肌梗死发生率[RR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.04]低于SES组，差异均具有统计学意义。结论 在冠心病支架介入治疗中，ZES较SES能显著增加靶病变血运重建率和靶血管血运重建率、降低心肌梗死发生率，但心源性死亡发生率、主要不良心脏事件发生率及确定或可能支架内血栓发生率与SES相似。

佐他莫司；西罗莫司；支架；冠心病；有效性；安全性；meta分析

冠心病指冠状动脉发生粥样硬化造成管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，是严重危害人类健康的常见病[1]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)是目前治疗冠心病的主要手段，冠状动脉内支架置入可明显改善冠心病患者的临床症状及预后，药物涂层支架的广泛应用则大大降低了冠状动脉支架置入术后再狭窄的发生率[2]。佐他莫司药物洗脱支架(zotarolimus-eluting stent， ZES)属于第2代药物洗脱支架，以钴钛合金为支架载体，内涂含有佐他莫司的高分子聚合物，具有耐用及组织相容性良好的特点[3]。虽然近年关于ZES和西罗莫司药物洗脱支架(sirolimus-eluting stent， SES)治疗冠心病效果的随机对照试验不断开展，但二者之间治疗效果的确切差异目前还不清楚。因此，本研究对ZES和SES治疗冠心病的有效性与安全性进行meta分析，目的在于评价ZES与SES治疗冠心病的有效性与安全性，以期为临床应用提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献检索 以“佐他莫司”、“西罗莫司”及“冠心病”为关键词检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库及万方数据库建库至2015年3月与ZES和SES治疗冠心病相关的随机对照研究文献；以“zotarolimus-eluting stent”、“sirolimus-eluting stent”及“coronary heart disease”等为关键词检索Pubmed 1990年—2015年3月及Cochrane Library 2015年3期与ZES和SES治疗冠心病相关的随机对照研究文献。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①研究类型：随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或采用盲法，语种不限。②研究对象：符合冠心病的临床诊断，包括隐匿型冠心病、稳定性心绞痛、缺血性心肌病及急性冠状动脉综合征等。③干预措施：试验组接受ZES置入，对照组接受SES置入，术后均接受抗凝治疗。④结局指标：心源性死亡发生率、主要不良心脏事件发生率、确定或可能支架内血栓发生率、靶病变血运重建率、靶血管血运重建率及心肌梗死发生率。

1.2.2 排除标准：排除未设计对照组、对照组为非SES置入、正在进行、重复发表及数据不详的文献。

1.3 资料提取 资料提取内容主要包括： 一般资料：文题、作者姓名、发表日期和文献来源；研究特征：研究对象一般情况、两组基线可比性及干预措施；观察指标：心源性死亡发生率、主要不良心脏事件发生率、确定或可能支架内血栓发生率、靶病变血运重建率、靶血管血运重建率及心肌梗死发生率。

1.4 质量评价 所选文献质量均采用Jadad改良法制定的量表进行评价[4]，具体质量评价方法如下：①随机序列产生：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；②分配隐藏：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分，未使用为0分；③盲法：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；④失访或退出：描述为1分，未描述为0分。记分为1～7分，其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5 统计学方法 应用Cochrane协助网提供的Rev Man 5.2统计软件进行meta分析。计数资料采用优势比(RR)为效应量，计量资料采用加权均方差(WMD)为效应量，对多个研究结果进行合并，并计算95%可信区间(CI)，以α=0.05为检验水准。各纳入研究间异质性检验采用I2检验。当P≥0.1，I2<50%时，说明各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行meta分析；当P<0.1，I2≥50%时，说明各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行meta分析，并分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献237篇，经阅读标题及摘要后剔除明显不符合纳入标准的文献215篇，后经全文阅读和质量评价后，剔除重复文献6篇、数据不合格文献3篇、正在进行随机对照研究文献2篇，最终纳入文献11篇[5-15]7171例，其中英文文献9篇，中文文献2篇。

2.2 纳入研究文献一般情况及质量评价 本研究纳入的11篇文献中，3篇文献随机方法恰当，1篇文献分配隐藏恰当，8篇文献盲法恰当，2篇文献描述了失访并叙述原因，6篇文献描述了失访但未叙述原因。11篇文献纳入病例总数7171例，ZES组3699例，SES组3472例。10篇文献为高质量研究，1篇文献为低质量研究。纳入研究文献一般情况及质量评价情况见表1。

2.3 meta分析结果

2.3.1 心源性死亡发生率：11篇文献均报道了两组心源性死亡发生率，异质性检验结果显示各研究间具有同质性(P=0.20，I2=27%)，采用固定效应模型进行meta分析。meta分析结果显示ZES组和SES组心源性死亡发生率比较差异无统计学意义[RR=0.71，95%CI(0.42，1.20)，P=0.20]，见图1。

表1 ZES与SES治疗冠心病有效性与安全性meta分析纳入研究文献一般情况及质量评价情况

注：ZES为佐他莫司药物洗脱支架，SES为西罗莫司药物洗脱支架；①为心源性死亡发生率，②为主要不良心脏事件发生率，③为确定或可能支架内血栓发生率，④为靶病变血运重建率，⑤为靶血管血运重建率，⑥为心肌梗死发生率

图1 佐他莫司药物洗脱支架(ZES)与西罗莫司药物洗脱支架(SES)治疗冠心病心源性死亡发生率比较的meta分析森林图

2.3.2 主要不良心脏事件发生率：9篇文献报道了两组主要不良心脏事件发生率，异质性检验结果显示各研究间具有异质性(P=0.001，I2=69%)，采用随机效应模型进行meta分析。meta分析结果显示ZES组和SES组主要不良心脏事件发生率比较差异无统计学意义[RR=1.20，95%CI(0.87，1.65)，P=0.28]，见图2。

图2 佐他莫司药物洗脱支架(ZES)与西罗莫司药物洗脱支架(SES)治疗冠心病主要不良心脏事件发生率比较的meta分析森林图

2.3.3 确定或可能支架内血栓发生率：11篇文献报道了两组确定或可能支架内血栓发生率，异质性检验结果显示各研究间具有同质性(P=0.23，I2=23%)，采用固定效应模型进行meta分析。meta分析结果显示ZES组和SES组确定或可能支架内血栓发生率比较差异无统计学意义[RR=0.80，95%CI(0.37，1.75)，P=0.58]，见图3。

图3 佐他莫司药物洗脱支架(ZES)与西罗莫司药物洗脱支架(SES)治疗冠心病确定或可能支架内血栓发生率比较的meta分析森林图

2.3.4 靶病变血运重建率：8篇文献报道了两组靶病变血运重建率，异质性检验结果显示各研究间具有异质性(P=0.0008，I2=72%)，采用随机效应模型进行meta分析。meta分析结果显示ZES组靶病变血运重建率明显高于SES组，差异具有统计学意义[RR=2.02，95%CI(1.25，3.26)，P=0.004]，见图4。

2.3.5 靶血管血运重建率：8篇文献报道了两组靶血管血运重建率，异质性检验结果显示各研究间具有异质性(P=0.007，I2=64%)，采用随机效应模型进行meta分析。meta分析结果显示ZES组靶血管血运重建率高于SES组，差异具有统计学意义[RR=1.62，95%CI(1.05，2.52)，P=0.03]，见图5。

2.3.6 心肌梗死发生率：11篇文献报道了两组心肌梗死发生率，异质性检验结果显示各研究间具有同质性(P=0.68，I2=0)，采用固定效应模型进行meta分析。meta分析结果显示ZES组心肌梗死发生率低于SES组，差异具有统计学意义[RR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.04]，见图6。

2.4 发表偏倚评价和敏感性分析 分别将ZES组与SES组心源性死亡发生率、主要不良心脏事件发生率、确定或可能支架内血栓发生率、靶病变血运重建率、靶血管血运重建率和心肌梗死发生率作漏斗图分析，结果均显示呈大致对称的倒置漏斗图，表明无显著发表偏倚。分别对6项研究指标进行敏感性分析，逐一删除每项研究结果中各项研究重新合并数据进行meta分析，结果仍具有统计学意义；采用固定效应模型分析的指标改用随机效应模型进行再分析，各研究指标总效应未发生改变，表明结果稳定性好。

图4 佐他莫司药物洗脱支架(ZES)与西罗莫司药物洗脱支架(SES)治疗冠心病靶病变血运重建率比较的meta分析森林图

图5 佐他莫司药物洗脱支架(ZES)与西罗莫司药物洗脱支架(SES)治疗冠心病靶血管血运重建率比较的meta分析森林图

图6 佐他莫司药物洗脱支架(ZES)与西罗莫司药物洗脱支架(SES)治疗冠心病心肌梗死发生率比较的meta分析森林图

3 讨论

目前临床上冠心病患者的主要治疗方式有药物治疗、冠状动脉搭桥手术(coronary artery bypassgraft， CABG)和PCI 3种[16]。PCI能够使闭塞的冠状动脉管腔再通、使心肌恢复血流灌注，改善冠心病患者治疗效果、降低冠心病患者病死率，现已成为临床治疗冠心病的重要手段，其中药物洗脱支架的应用成为冠心病PCI治疗新的里程碑，使冠心病患者PCI术后再狭窄发生率明显降低，改善了冠心病患者长期预后[17]。第1代药物洗脱支架，如西罗莫司或紫杉醇药物洗脱支架，支架表面涂有高分子抗增殖药物，于2003年被引入到临床实践中[18]。有研究表明，与金属裸支架相比，药物洗脱支架可以明显降低冠状动脉支架介入治疗后再狭窄发生率和再次血运重建率[19]。虽然荟萃分析结果显示，第1代药物洗脱支架与金属裸支架治疗冠心病病死率和心肌梗死发生率比较没有显著差异[20]，但晚期支架内血栓形成已成为关注热点。因此，新一代药物洗脱支架通过优化药物洗脱支架3个主要组成部分支架平台、聚合物和药物，来增加药物洗脱支架的安全性和生物相容性[21]。ZES是一种西罗莫司衍生物，具有抗增殖活性。佐他莫司的亲脂性是西罗莫司的2.2倍，这就使得该药物更有利于通过血管细胞壁进入到组织细胞内，改善了药物在组织内的持久性，临床疗效更好[22]。ZES作为第2代药物洗脱支架，采用生物可吸收的磷酸胆碱聚合物控制其释放，可更快内皮化，减少金属框架裸露，从而减少炎症反应，而内皮化不良和炎症反应被认为是引发支架内血栓的重要机制[23]。

本研究纳入的11篇文献中有1篇为低质量研究，其余均为高质量研究。meta分析结果显示，在冠心病支架介入治疗中，ZES较SES能显著增加靶病变血运重建率和靶血管血运重建率、降低心肌梗死发生率，但心源性死亡发生率、主要不良心脏事件发生率及确定或可能支架内血栓发生率与SES相似。

综上所述，在冠心病支架介入治疗中，ZES较SES未显示出特别明显优势。鉴于本研究结果论据不够充分、纳入样本量太少及文献质量偏低，论证强度受到一定限制，故仍需大量大样本、高质量国内外随机临床对照试验对其进一步研究以使结果更有说服力。我们建议在今后的相关研究中进行多中心、大样本的随机对照双盲试验，以得出更为可靠的结论指导临床应用。

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Efficacy and Safety of Zotarolimus-eluting Stents and Sirolimus-eluting Stents in Treatment of Coronary Heart Disease: a Meta-analysis

DONG Shi-jia1, XIA Hao2

(1. Department of Vasculocardiology, People's Hospital of Gucheng County, Gucheng, Hubei 441700, China; 2. Department of Vasculocardiology, People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)

Objective To assess the efficacy and safety of Zotarolimus-eluting stent (ZES) and Sirolimus-eluting stent (SES) in treatment of coronary heart disease (CHD). Methods Related papers about ZES and SES were retrieved in CJFD, CBM, VIP, WanFang databases from establishment to March 2015, PubMed database from 1990 to March 2015 and Cochrane Library in March 2015 for randomized controlled trials (RCTs). The papers were screened and extracted by internalizing and evacuating, and the qualities of papers were evaluated by using Jadad reforming scale, and then meta analysis was performed by using Rev Man 5.2 software. Results A total of 11 papers (7171 cases) were included in this study. Meta-analysis result showed that there were no significant differences in incidence rate of cardiac death [RR=0.71, 95%CI(0.42， 1.20),P=0.20], major adverse cardiovascular events [RR=1.20, 95%CI(0.87, 1.65),P=0.28] and definite or probable incidence rate of stent thrombosis [RR=0.80, 95%CI(0.37, 1.75),P=0.58] between ZES and SES groups. In ZES group, revascularization rate of target lesion [RR=2.02, 95%CI(1.25, 3.26),P=0.004] and revascularization rate of target vessel [RR=1.62, 95%CI(1.05, 2.52),P=0.03] were significantly higher, while incidence rate of myocardial infarction (MI) events [RR=0.77, 95%CI (0.60, 0.99),P=0.04] was significantly lower than those in SES group. Conclusion In CHD treatment with stent implantation, ZES can significantly reduce incidence rate of MI events, increase revascularization rates of target lesion and target vessel compared with those by SES, but ZES has similar to SES in incidence rates of cardiac death, major adverse cardiovascular events and definite or probable incidence rate of stent thrombosis.

Zotarolimus; Stents; Sirolimus; Coronary heart disease; Efficacy; Safety; Mate analysis

国家自然科学基金项目(81270184)

441700 湖北 谷城，谷城县人民医院心血管内科(董士佳)；430060 武汉，武汉大学人民医院心血管内科(夏豪)

夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

R541.4

A

1002-3429(2017)08-0064-07

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.021

2017-05-22 修回时间：2017-06-19)