以头晕、步态不稳为首发症状的苯妥英钠中毒误诊分析

贺晓瑜，薛艺东，刘惠芳

以头晕、步态不稳为首发症状的苯妥英钠中毒误诊分析

贺晓瑜，薛艺东，刘惠芳

目的 探讨苯妥英钠中毒的临床特点、诊治方法、误诊原因及防范措施。方法 对曾误诊的苯妥英钠中毒1例的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。结果 本例因头晕、步态不稳5 d入院。患者有癫痫病史，长期规律口服丙戊酸钠缓释片和苯妥英钠。根据临床表现和相关医技检查结果入院初步考虑缺血性脑血管病，给予相应治疗后患者病情无缓解，且出现精神症状。后经头颅MRI等检查，结合血药浓度监测，确诊苯妥英钠中毒，调整治疗方案后病情显著好转，出院。结论 苯妥英钠中毒引起的症状多样化，与脑血管病变及脱髓鞘疾病等相似，易误诊。临床上当服用苯妥英钠患者出现共济失调症状，并且排除脑干、前庭系统及小脑等疾病，结合苯妥英钠血药浓度超过正常，可考虑苯妥英钠中毒。

苯妥英钠；中毒；误诊；脑血管障碍

1 病例资料

男，56岁。因头晕、步态不稳5 d入院。患者入院前5 d受凉“上呼吸道感染”后突然出现头晕、步态不稳,伴视物旋转及视物不清，无视物重影，恶心，非喷射性呕吐1次，呕吐物为胃内容物，未见咖啡样液体，伴耳鸣，无一过性黑矇，自觉乏力，头晕时不敢活动、行走；步态不稳，自觉向后倾倒，行走需他人搀扶，伴右上肢不自主运动，无肢体抽搐及麻木、疼痛，无肢体一过性无力；面色苍白，无大汗淋漓，无意识改变及大小便失禁，急到我院门诊就诊。行头颅MRI检查示轻度脑白质脱髓鞘，右侧大脑前动脉交通段略细。给予口服乐脉丸及强力定眩片等药物，效果不佳；遂给予静脉滴注天麻素等药物，症状改善仍不明显。有癫痫病史20余年，长期规律口服丙戊酸钠缓释片(0.1 g每日2次)、苯妥英钠(0.2 g每日2次)。否认高血压病、糖尿病及冠心病等慢性病史。否认肝炎及结核等传染病史。否认家族癫痫病史。有20年抽烟史，每天约1包；有10多年饮酒史，每日饮酒量50～100 g，无酗酒史。入院查体：体温36.8℃，脉搏72/min，呼吸20/min，血压130/80 mmHg。轮椅推入病房，查体基本合作。心、肺及腹部查体未见异常。双下肢无水肿。神经系统查体：意识清楚，语言流利，右利手。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，直接、间接对光反射灵敏，眼球各个方向活动自如，双眼见水平及垂直眼震，无复视及视野缺损。双侧额纹对称存在，双侧鼻唇沟对称存在，伸舌居中。听力正常。四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射对称引出，双侧Hoffmann征阴性，双侧Babinski征、Chaddock征、Oppenheim征、Pussep征、Gordon征未引出。深浅感觉未见明显异常。双侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验基本稳准。Romberg征(闭目难立征)不能完成。无颈项强直，Kernig征阴性。梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒检查均阴性，血型B、Rh(+)，血常规、肾功能、乙型肝炎两对半定量、血凝系列、叶酸、维生素B12、糖化血红蛋白检查均在正常范围；尿糖可疑阳性；丙氨酸转氨酶56 U/L，γ-谷氨酰转肽酶 127 U/L；血糖6.29 mmol/L；总胆固醇5.66 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.21 mmol/L；同型半胱氨酸66.3 μmol/L。动脉硬化检测示外周动脉重度硬化。心电图检查未发现明显异常。头颅及胸部CT检查未见明显异常。颈部血管超声检查示双侧颈动脉、椎动脉及右锁骨下动脉未见异常。心脏彩色多普勒超声检查示心内结构及各心腔大小未见异常，彩色血流未见明显异常。经颅多普勒(transcranial color doppler， TCD)检查示双侧大脑中动脉、右侧大脑前动脉、右侧大脑后动脉血流速度减慢，频谱图形态未见明显异常。动态脑电图检查示异常脑电图，清醒闭目时各导联以4～6 c/s高波幅慢波阵发性发放，波幅220 μV。左右下肢动脉血管超声检查示双侧股浅及右侧胫后动脉粥样硬化。初步考虑缺血性脑血管病。给予对症治疗，口服甲磺酸倍他司汀(6 mg每日3次)、丙戊酸钠缓释片(0.1 g每日2次)、苯妥英钠片(0.2 g每日2次)，静脉滴注长春西汀注射液(30 mg于0.9%氯化钠注射液250 ml，每日1次)、小牛血去蛋白提取物注射剂(1.2 g于0.9%氯化钠注射液250 ml，每日1次)、泮托拉唑钠注射剂(40 mg于0.9%氯化钠注射液100 ml，每日1次)、地西泮注射液(10 mg于0.9%氯化钠注射液250 ml，每日1次)。入院第2天患者病情无缓解，且渐出现精神症状，主要表现为恐惧、迫害妄想、打斗等，行头颅MRI弥散成像(diffusion-weighted imaging， DWI)未见明显异常。入院第3天患者妄想症状加重，无幻听、幻视、自伤等行为，考虑不能排除药物中毒，暂给予观察。入院第4天血药浓度监测回报：苯妥英钠30.54 mg/L(危急值)、丙戊酸钠60.9 μg/L。证实患者临床表现(头晕、步态不稳、精神症状)系苯妥英钠血药浓度较高所致，诊断：药物中毒(苯妥英钠)，癫痫。调整苯妥英钠口服量(0.1 g每日2次)，加用拉莫三嗪(25 mg每日1次)。患者头晕、步态不稳、精神症状渐好转。入院第13天患者停服苯妥英钠，继续口服拉莫三嗪(50 mg每日1次)、丙戊酸钠缓释片(0.1 g每日3次)。入院第14天患者病情好转出院。嘱患者出院后继续口服拉莫三嗪(50 mg每日1次)、丙戊酸钠缓释片(0.1 g每日3次)，勿擅自调整药物剂量，并定期复查脑电图及肝、肾功能等，戒烟酒。

2 讨论

2.1 药理作用及代谢 癫痫俗称“羊角风”，是一种多病因引起的慢性脑部疾病，为神经系统常见病及多发病，以脑部神经元过度放电所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常为特征[1]。癫痫的发病率在神经系统疾病中仅次于脑血管疾病。目前，全球约有7000万癫痫患者，90%以上集中于低、中水平收入国家[2]。苯妥英钠是临床常用一线抗癫痫药物之一，常用于治疗原发性、继发性全身强直-阵挛性发作、单纯复杂部分性发作及混合性发作，还可被用于治疗三叉神经痛[3]及某些行为障碍等[4]。苯妥英钠对大脑皮层运动区有高度选择性抑制作用，系通过稳定脑细胞膜的功能及增加脑内抑制性神经递质5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)的作用，来防止异常放电的传播而治疗癫痫[5]；通过结合到电压依赖性钠离子通道的α-亚基调控离子通道而发挥抗癫痫的作用[4]。口服苯妥英钠，在小肠经P-糖蛋白(P-gp)转运吸收入血，与白蛋白及α1酸性糖蛋白结合，随血液循环进入肝脏，主要通过CYP450羟基化代谢为芳烃氧化物5-(4'-羟基)-5-苯基-乙内酰脲(HPPT)，2%～5%原型经过肾脏排泄至体外。CYP450的90%由CYP2C9代谢，剩下的10%由CYP2C19代谢[6-7]。苯妥英钠口服容易吸收，但慢且不规则，其代谢在低剂量时表现为一级药代动力学；当药物浓度达到10 mg/L时，肝代谢酶(羟化酶)趋于饱和，变为零级药代动力学，具有非线性特征，即使再增加很小剂量的药物，体内也不能及时进行羟化，会造成血药浓度不成比例地升高，从而出现毒性反应[8]。

2.2 常见中毒表现及中毒原因 国内朱利军和刘玉玺[9]报道14例苯妥英钠中毒临床表现与血药浓度的关系，有效血药浓度一般在10～20 mg/L，超过20～40 mg/L可出现眼球震颤，40～60 mg/L则出现口齿不清、共济失调，60～80 mg/L会出现精神症状，80～90 mg/L就出现昏睡甚至昏迷。国外也有学者指出，苯妥英钠治疗的有效血药浓度一般为10～20 mg/L，>20 mg/L时可发生眼球震颤，>30 mg/L时可出现共济失调及构音障碍，>40 mg/L时可致精神错乱等意识方面改变，>50 mg/L时可出现严重昏睡甚至昏迷，故指出苯妥英钠应在血药浓度监测下进行剂量调整[10]。苯妥英钠中毒以往并不罕见，2012年国内学者张丽萍、阙建兰[11]和刘桂芳等[12]分别对苯妥英钠中毒致小脑共济失调的病例进行了报道,发现长期服用苯妥英钠可引发小脑萎缩。国外也有长期服用苯妥英钠导致小脑萎缩的相关报道[13]。苯妥英钠的个体动力学参数差异较大,种族、性别、遗传、年龄、低蛋白血症、妊娠、药物相互作用、服药不规律及体位，乃至烟、酒、患者面临的环境(如化学气体)等因素均会使药物在体内的药代动力学或药物效应发生改变[14-17]。本例苯妥英钠血药浓度为30.54 mg/L时就出现明显精神症状，该患者为中老年人，机体代谢相对缓慢，药物清除率较年轻患者弱，且有长期吸烟、饮酒史，对血药浓度可能有影响，加之症状出现前有“上呼吸道感染”史，机体处于代谢异常期。另外，苯妥英钠经肝脏代谢，不同个体间肝药酶阈值不尽相同且无法预测[18]。故而认为本例中毒系年龄、吸烟、饮酒、肝肾功能代谢及服药不规律等综合因素所致。近年来有国内外新发研究显示，CYP2C19 基因发生突变而致其数量或活性降低，可导致苯妥英钠代谢减慢，CYP2C19基因突变患者与CYP2C19正常患者服用相同剂量的苯妥英钠但其血药浓度偏高，易出现中毒反应[19]。

2.3 诊断及鉴别诊断 苯妥英钠中毒的诊断主要依赖病史和(或)血药浓度监测，且患者出现中毒症状，如头昏、复视、呕吐、共济失调及下肢运动障碍等。苯妥英钠血药浓度≥20 mg/L则可诊断苯妥英钠中毒。苯妥英钠中毒引起的症状多样化，与脑血管病变、脱髓鞘疾病，甚至其他药物及毒物引起的中毒性脑病等相似。但脑血管疾病通常起病急，且迅速出现神经系统缺损体征，短期内无缓解；脱髓鞘疾病常累及视神经致视力障碍；其他药物及毒物引起的中毒性脑病一般有诱因可循[20]。本病患者少见上述表现。因此，对此类患者需要临床医师详细询问病史，并及时行脑电图、头颅MRI、血药浓度监测等进行鉴别。

2.4 治疗方案 本例入院第4天时查苯妥英钠血药浓度为30.54 mg/L，按国内相关参考文献[21]中的苯妥英钠中毒程度分级当为2级，应给予停用苯妥英钠1～2 d，见表1，但本例在治疗初期并未直接停用苯妥英钠，而是逐渐减量后缓慢停用，并加用拉莫三嗪，与表中的治疗方案有所不同，但与唐伯儒等[22]的经验治疗用药一致。在苯妥英钠中毒的治疗上，临床需根据苯妥英钠的血药浓度，首先判断中毒程度再做相应处理，表1提供了一个据血药浓度及症状而量化的治疗方案，可借鉴，但须考虑患者的个体差异性。

表1 苯妥英钠中毒患者的分级救治方案

2.5 误诊原因分析及防范措施 苯妥英钠中毒临床发生率较低，无特异性表现，且通常有过量服药等显著诱因。临床上苯妥英钠常见不良反应如齿龈增生、胃肠道症状、过敏反应等易被发现及诊断，但当苯妥英钠中毒患者出现头晕及行走不稳等非特异性症状结合患者年龄较常考虑缺血性脑血管病，从而导致误诊。本例无自行服用过量苯妥英钠及其他对肝肾代谢有协同作用的药物等，无急性甚至亚急性中毒诱因，早期考虑缺血性脑血管病，给予改善循环及对症治疗后患者病情无缓解且出现精神症状，进一步行血药浓度监测确诊为苯妥英钠中毒。苯妥英钠慢性中毒起病隐匿，不易被发现，临床上服用苯妥英钠患者出现共济失调症状，并且排除脑干、前庭系统及小脑等疾病，结合苯妥英钠血药浓度超过正常，可考虑苯妥英钠中毒。在苯妥英钠的临床应用中，若不知患者具体代谢水平，应遵循小剂量开始、缓慢加量及个体化治疗的原则，注重癫痫患者的教育及长期管理，并密切观察患者病情变化和定期检测血药浓度，尤其是长期接受抗癫痫治疗及年龄较大患者，进而最大程度避免不良反应的发生。

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1002-3429(2017)08-0046-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.016

2017-05-05 修回时间：2017-06-04)