乳腺癌中BCL—6、ZEB2、PTEN与VEGF—D的表达及其意义

吴国标+康凯夫+刘自光

【摘要】 目的 探讨B细胞淋巴瘤蛋白-6（BCL-6）、E盒结合锌指蛋白2（ZEB2）、蛋白酪氨酸磷酸酶基因（PTEN）以及血管内皮生长因子-D（VEGF-D）在乳腺癌组织中的表达情况及其临床意义。方法 95例术前未做化疗的乳腺癌患者（Ⅰ期18例， Ⅱ期34例， Ⅲ期29例， Ⅳ期14例）作为乳腺癌组， 60例乳腺良性增生病变患者作为良性病变组。比较两组患者免疫组化检测其BCL-6、ZEB2、PTEN与VEGF-D表达情况。结果 乳腺癌组患者BCL-6、ZEB2与VEGF-D表达阳性率分别为56.84%、50.53%、62.11%， 高于良性病变组的18.33%、21.67%、15.00%；PTEN表达阳性率为12.63%， 低于良性病变组的76.67%， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。BCL-6、ZEB2与VEGF-D表达阳性率与乳腺癌组病理分期呈正相关（r=0.572、0.431、0.794， P<0.05）， PTEN表达阳性率与乳腺癌组病理分期呈负相关（r=-0.353， P<0.05）。结论 乳腺癌患者BCL-6、ZEB2与VEGF-D表达升高， PTEN表达降低， 对其进行监测， 能为其诊断及病情评估提供参考。

【关键词】 乳腺癌；B细胞淋巴瘤蛋白-6；E盒结合锌指蛋白2；蛋白酪氨酸磷酸酶基因；血管内皮生长因子-D；临床价值

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.22.022

大量研究证实， BCL-6、ZEB2、PTEN与VEGF-D在乳腺癌患者的表达与健康体检者存有差异， 为乳腺癌的早期诊断提供了依据[1， 2]。影響乳腺癌患者预后的关键因素是乳腺肿瘤转移及浸润， 而随着对肿瘤标记物认识的加深， 寻找合适的肿瘤标记物不仅有助于乳腺癌的早期诊断及治疗， 还有助于预测乳腺癌生物学行为， 进而提高患者生存率。本研究通过对比， 探讨了乳腺癌患者血清BCL-6、ZEB2、PTEN与VEGF-D表达及临床意义， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2012年1月～2016年12月在本院接收的术前未做化疗的95例乳腺癌患者作为乳腺癌组， 年龄35～69岁， 平均年龄（50.6±12.3）岁， 肿瘤直径1～7 cm， 平均肿瘤直径（3.61±1.08）cm。同期接收的60例乳腺良性增生病变患者作为良性病变组， 年龄34～71岁， 平均年龄（50.8±12.1）岁。两组患者年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。纳入标准：①经两位高级病理医生病理检查确诊；②女性， 有完整的资料；③术前未接受过抗肿瘤治疗。排除标准：排除标准：①重要脏器严重功能不全者；②免疫系统疾病者；③血液感染者。

乳腺癌组患者TNM分期（按92分期标准）：Ⅰ期18例， 年龄37～68岁， 平均年龄（50.4±12.5）岁；Ⅱ期34例， 年龄35～69岁， 平均年龄（50.8±12.1）岁；Ⅲ期29例， 年龄36～65岁， 平均年龄（50.5±12.3）岁；Ⅳ期14例， 年龄36～69岁， 平均年龄（50.6±12.0）岁。四分期患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 两组患者均需要被医生告知详细的检查过程， 了解整个实验， 以便于更好的配合， 保障被检者的知情同意权。手术治疗切除病变组织后， 用石蜡组织切片机LEICA RM2255型将乳腺癌及良性病变组织石蜡包埋标本各重切5 张， 每张厚3 μm， 其中1张做常规HE染色， 其余 4 张用于免疫组化检测BCL-6、ZEB2、PTEN与VEGF-D表达情况。相关试剂盒、即用型免疫组化MaxVisionTM检测试剂盒以及DAB显色液购自于武汉博士德生物科技有限公司。严格按相关试剂盒说明书进行操作。

1. 3 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验或F检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验或秩和检验。直线相关性分析采用Spearman检验， P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组BCL-6、ZEB2、PTEN与VEGF-D表达阳性率比较 乳腺癌组患者BCL-6、ZEB2与VEGF-D表达阳性率高于良性病变组， PTEN表达阳性率低于良性病变组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 乳腺癌患者BCL-6、ZEB2、PTEN、VEGF-D表达阳性率与病理分期相关性分析 BCL-6、ZEB2与VEGF-D表达阳性率与乳腺癌组病理分期呈正相关（r=0.572、0.431、0.794， P<0.05）， PTEN表达阳性率与乳腺癌组病理分期呈负相关（r=-0.353， P<0.05）。见表2。

3 讨论

乳腺癌为临床常见的一种恶性肿瘤， 据统计[3]， 其在我国女性人群中的发生率高达， 20/10万～30/10万， 且近年来其发病率呈现上升趋势， 具有较高发生率与死亡率， 已成为社会广泛关注健康问题。BCL-6是淋巴系统功能调节的重要因子之一， 属于BTB/POZ转录因子家族， ZEB2是一种转录因子， 属于锌指结构转录因子中的ZEB家族， BCL-6与ZEB2均具有抑制核转录、阻止细胞分化凋亡等作用；VEGF-D是由二硫键连接的同源二聚体糖蛋白组成的促血管生成因子， 主要功能为激活血管内皮细胞、刺激肿瘤血管生成， 而PTEN是具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因， 该基因缺失会使细胞分裂无限进行形成癌症[4-6]。通过检测BCL-6、ZEB2、PTEN与VEGF-D在乳腺组织的表达有助于乳腺疾病， 尤其是乳腺癌的诊断， 本研究中乳腺癌组患者BCL-6、ZEB2与VEGF-D表达阳性率显著高于良性病变组， PTEN表达阳性率显著低于良性病变组， 差异有统计学意义（P<0.05）。， 进一步证实了BCL-6、ZEB2、PTEN与VEGF-D在乳腺良恶性病变区别诊断中具有一定的应用价值。

浸润、转移是恶性肿瘤患者治疗效果较差、病死率高的主要原因， 是一个多步骤的复杂过程。有研究表明[7， 8]， BCL-6与ZEB2具有促进细胞发育、增殖等作用， PTEN缺失会造成细胞周期缩短、细胞大量迁移粘附， 此外， 恶性肿瘤作为一种血管依赖性病变， VEGF-D高表达会导致持续的、不可控制的血管生成， 因此， 其与肿瘤的进展密切相关。本研究中BCL-6、ZEB2与VEGF-D表达阳性率与乳腺癌组病理分期呈正相关（P<0.05）， 而PTEN表达阳性率与乳腺癌组病理分期呈负相关（P<0.05）， 提示其可以作为判断乳腺癌进展的指标。研究中发现对于肿瘤生物标记物尚未形成统一的、权威性的量化标准， 因此应扩大样本量进行深入研究使其更加規范化。

综上所述， 乳腺癌患者BCL-6、ZEB2与VEGF-D表达升高， PTEN表达降低， 对其进行监测， 能为其诊断及病情评估提供参考。

参考文献

[1] 郑丽， 赵敏， 昂琳， 等. 乳腺癌中BCL-6与ZEB2的表达及其意义. 临床与实验病理学杂志， 2017， 33（1）：50-51.

[2] 赵云霞， 刘恒超， 马琳， 等. 乳腺癌组织中血管内皮生长因子-D 和 PTEN 的表达及临床意义. 蚌埠医学院学报， 2015， 40（6）：704-707.

[3] 令狐锐霞， 司文， 李莹， 等. 3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析. 解放军医学院学报， 2015， 36（10）：1017-1022.

[4] 马蓉， 吴建中， 仲悦娇， 等. 弥漫大B细胞淋巴瘤血清VEGF和β2-MG蛋白与Bcl-6和Ki-67表达临床相关性分析. 中华肿瘤防治杂志， 2014， 21（17）：1343-1346.

[5] 于晓黎. ZEB2在鼻咽癌中抑制增殖、凋亡， 诱导EMT并参与维持“干性”. 南方医科大学， 2013.

[6] 宋润波， 董耀， 张静， 等. 甲状腺乳头状癌中血管内皮生长因子C和 PTEN 蛋白的表达及意义. 现代中西医结合杂志， 2014， 23（18）：1962-1963， 1966.

[7] 冯慧琳， 谭明子， 朱连成， 等. BCL6与Lewis y在卵巢浆液性肿瘤中的表达及其临床意义. 现代肿瘤医学， 2016， 24（13）：2127-2132.

[8] 王芳， 张瑰红， 丁凯阳， 等. EBER、PTEN和VEGF在血管免疫母T细胞淋巴瘤中的表达及其临床病理学意义. 中国实验血液学杂志， 2015， 23（3）：663-668.

[收稿日期：2017-03-31]