MTHFR C677T位基因多态性及血浆同型半胱氨酸与冠心病心力衰竭的研究进展

张建武++++++陈亮

[摘要] 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因存在多种突变位点，其中以C677T最为常见。MTHFR基因突变造成酶活性和耐热性降低，导致高同型半胱氨酸血症。同型半型氨酸（Hcy）是冠心病发病的独立危险因子。近年来研究发现心力衰竭患者中血浆Hcy水平明显升高，并且随着心功能分级增加Hcy水平也增加。本文对国内外目前MTHFR C677T位基因多态性及Hcy与冠心病心力衰竭关系的研究情况进行综述。

[关键词] 亚甲基四氢叶酸还原酶；基因多态性；同型半胱氨酸；冠心病；心力衰竭

[中图分类号] R541.61 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（c）-0050-04

[Abstract] There are many kinds of mutation sites in methylenetetrahydrofolate reductase （MTHFR） gene， among which， C677T is the most common one. MTHFR gene mutation causes the decrease of enzyme activity and heat resistance， causes hyperhomocysteinemia. Homocysteine （Hcy） is an independent risk factor for coronary heart diseases. The average level of Hcy is higher in patients with heart failure. Hcy level increases gradually as the cardiac function deteriorates. This paper reviews the research progress of MTHFR C677T polymorphism and plasma Hcy level with coronary heart diseases patients with heart failure.

[Key words] Methylenetetrahydrofolate reductase； Gene polymorphism； Homocysteine； Coronary heart diseases； Heart failure

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段。随着生活水平的提高、饮食结构的改变、人口老龄化的加重，心力衰竭的发病率和致死率明显提高，生存期限缩短。冠心病、高血压病引起心力衰竭的比例正呈逐年上升态势，其中冠心病引起的心力衰竭占半数以上。国内外多项研究表明[1-3]，在心力衰竭患者中血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平明显升高，并且随着心功能分级增加Hcy水平也增加，推测Hcy与慢性心力衰竭的发生率及病情严重程有关。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是Hcy代谢的关键酶，而MTHFR基因C677T位C→T突变是导致其活性失活的关键因素。MTHFR基因作为心血管疾病防治研究的一个候选基因，是近年来的研究热点。本文现对国内外目前MTHFR C677T位基因多态性及Hcy与冠心病心力衰竭关系的研究情况进行综述。

1 MTHFR与Hcy概述

1.1 MTHFR与MTHFR基因多态性

MTHFR相对分子质量为14 500，主要存在于动物肝脏，是一种依赖叶酸的酶，主要参与叶酸、Hcy的代谢，并且是Hcy重新甲基化为蛋氨酸（甲硫氨酸）代谢过程中的一个关键酶。MTHFR的热稳定性降低或活性下降，可使Hcy甲基化为蛋氨酸的过程出现障碍，造成高Hcy（HHcy）血癥。

人类的MTHFR基因位于染色体1p 36.3，由11个外显子和10个内含子组成，全部编码区序列长2.2 kb，组织中确定存在7.5 kb和8.5 kb两种mRNA，其5'端非编码区常发生选择性剪接，表明MTHFR基因可能存在表达上的复杂性。MTHFR基因有20多种突变位点，其中以C677T和A1298C位点最为常见。在不同国家、不同地区及不同民族中，C677T和A1298C位点的基因型分布有显著的差异。

Goyette等[4]于1994年首次将MTHFR基因克隆，并发现其参与Hcy再甲基化代谢过程中，调节着Hcy的体内转化以及体外排出。Frosst等[5]于1995 年首次发现了MTHFR C677T突变位点，在第4外显子677位点上一个胞嘧啶（C）变异成为一个胸腺嘧啶（T），引起了丙氨酸替换缬氨酸的变异，导致酶活性降低，是目前发现的MTHFR基因最常见的不耐热错义突变。

1998年MTHFR基因另一常见多态性A1298C被确认，在调节区的第7外显子上，A1298C突变是由于胞嘧啶（C）替代腺嘌呤（A），因而编码的谷氨酸被丙氨酸取代，虽然不影响酶的耐热性，但使酶的活性降低明显，主要影响酶的调节，而非酶的催化活性。当两个基因均有突变时对酶的活性影响有协同作用。

1.2 MTHFR C677T基因多态性与Hcy

Hcy又名高半胱氨酸，是蛋氨酸代谢的重要中间产物，即2-氨酸-4巯基丁酸。Hcy在血浆中有三种形式：同型胱氨酸、Hcy、半型胱氨酸-Hcy二硫化物，以第三种与蛋白结合形式为主。游离及结合形式的Hcy统称为血中总Hcy（tHcy），在健康成人中正常值为5～15 μmol/L，高于此值（一般以10 μmol/L为界）被称为HHcy。流行病学统计及临床调查发现[6-7]，人体血浆Hcy水平随年龄增加而上升，男性Hcy水平明显高于女性，肾功能不全的患者亦会增高。

HHcy主要是由遗传因素、环境因素和营养因素改变导致。人体内Hcy的代谢有3个关键的酶，分别是MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚-β-合成酶（CBS）。MTHFR在Hcy的代谢中起着重要的作用。当产生酶的基因发生突变，或叶酸、维生素B12和维生素B6等代谢因子缺乏时可引起血浆Hcy水平升高。MTHFR C677T位基因突变是导致HHcy最主要的原因。多项研究表明，MTHFR C677T位点T/T纯合突变型和T等位基因可使Hcy水平显著升高[8-9]。尹春琳等[10]研究表明老年急性冠脉综合征患者MTHFR C677T基因多态性是血清Hcy升高的主要因素，基因型CC、CT、TT血清Hcy水平依次升高。

2 MTHFR C677T基因多态性及Hcy与冠心病心力衰竭

2.1 MTHFR C677T基因多态性与冠心病

1995年Frosst等[5]首次发现了MTHFR C677T基因型，并指出其可能是心血管疾病的一个重要危险因素。多个Meta分析[11-12]发现在中国汉族人群中MTHFR基因C677T位C→T突变与冠心病的发生、发展有关联，且携带有T等位基因更易发生冠心病。2012年蒋健刚等[13]分析了苏皖地区汉族人群131例早发冠心病患者MTHFR C677T基因型和等位基因频率分布，结果发现早发冠心病组TT基因型和T等位基因频率均高于对照组，差异有统计学意义，并指出多态性中TT基因型增加早发冠心病的发病风险。国外亦有多个研究发现MTHFR C677T基因型与早发冠心病相关[14-15]。

2.2 HHcy与冠心病

McCully[16]于1969年提出HHcy是导致动脉粥样硬化的主要因素，此后国内外学者对有关方面的问题进行了大量的研究，并提出HHcy是动脉粥样硬化的独立危险因子，与冠心病存在着密切的关系。Boushey等[17]通过对4 000多患者的研究显示，Hcy浓度每升高5 μmol/L，发生冠心病的概率男性升高1.6倍，女性升高1.8倍，與胆固醇升高0.5 mmol/L（20 mg/dL）所带来的危害相当。刘长梅等[18]发现急性冠脉综合征斑块的不稳定性与血浆Hcy水平升高有关。Gupta等[19]研究发现，平均空腹血浆Hcy水平在冠心病患者中明显增高，是冠心病的独立危险因素。鄢高亮等[20]的研究发现，高Hcy水平与冠心病患者冠状动脉病变严重程度相关。HHcy在我国冠心病人群中普遍存在，且其血浆水平高于欧美国家冠心病人群，提示血浆Hcy水平升高对我国冠心病人群的发病可能具有重要意义。

2.3 HHcy与慢性心力衰竭

Vasan等[21]研究发现，在慢性心力衰竭患者中血浆Hcy是增加的，且随着Hcy的增加，心力衰竭患者的心功能分级增加，病情恶化程度增加。Hcy可以诱导心脏脑钠肽的表达和心肌重塑。Hcy水平能够反映左室功能受损和慢性心力衰竭的程度，并提出其可能是一种新的导致慢性心力衰竭的危险因素。Fournier等[1]研究发现慢性心力衰竭患者不管病因为缺血性还是非缺血性，平均Hcy水平均明显增高，并且5年病死率增加。Strauss等[2]研究发现，在冠心病和扩张型心肌病患者中，HHcy均与心力衰竭相关，尤其在非高血压患者中。Veeranna等[22]的研究报道，Hcy可导致冠心病患者发生心力衰竭的概率倍增。董少英[23]对扩张型心肌病慢性心力衰竭患者的研究发现，扩张型心肌病心力衰竭组高Hcy血症占68.57%，扩张型心肌病对照组高Hcy血症占43.33%，健康对照组高Hcy血症占10.00%，三组之间差异均有统计学意义，表明Hcy与扩张型心肌病心力衰竭存在密切联系，且与心力衰竭严重程度呈正相关，可能参与扩张型心肌病心力衰竭的发生发展。上述研究结果均提示Hcy不仅与心力衰竭有关，还与心力衰竭的病情严重程度有关，即Hcy浓度越高，患者的心功能越差，心力衰竭越严重，心室重构越明显。

2.4 MTHFR C677T基因多态性与冠心病心力衰竭的药物干预

叶酸、VitB6及B12是Hcy代谢过程中的关键物质，在冠心病心力衰竭的干预治疗中占有重要地位。Boushey等[17]的研究显示急性心肌梗死患者补充叶酸和维生素B可以改善血管内皮功能，逆转心室重构，但对收缩功能的影响不大。Liu等[24]的Meta分析显示，叶酸干预可使冠心病患者血流介导的血管扩张功能提高，反映内皮功能改善。刘沙沙等[25]的研究发现，加服叶酸可使Hcy增高的冠心病心力衰竭患者Hcy明显降低，并且可进一步改善心脏结构及功能。Li等[26]通过对30个随机对照研究的Meta分析显示，叶酸干预仅降低总体心血管病风险的4%，无显著意义，其中基础叶酸水平低者、无基础心血管病者和Hcy降低明显者受益更多。目前临床证据不足，叶酸、VitB6及B12仅可作为心力衰竭的一级和二级预防治疗。

3 小结与展望

现存的临床和实验资料表明，心力衰竭的发生、发展受遗传因素和环境因素的共同影响，从基因角度阐释心力衰竭的发生机制已成为趋势。追踪到分子生物学水平，由于MTHFR C677T位的基因多态性导致HHcy，HHcy与慢性心力衰竭的发病及病情严重程度有关，可预测MTHFR C677T TT基因型频率及T等位基因的频率与心力衰竭的发病及病情严重有关。目前国内外关于MTHFR基因的多态性对心室重构及心功能影响的研究尚少。在基因层面研究心力衰竭的发生机制及其预后，对以后疾病的靶向治疗及预防方面都有很大帮助。因此，未来能否通过检测MTHFR C677T基因多态性及Hcy，个性化干预心力衰竭的发生，并可能阻止心力衰竭病程进展尚需要进一步的研究。

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