巨噬细胞亚群在母胎免疫耐受中的作用①

唐超智 张玉玲 张顺利

(河南师范大学生命科学学院,新乡453007)

巨噬细胞亚群在母胎免疫耐受中的作用①

唐超智 张玉玲 张顺利

(河南师范大学生命科学学院,新乡453007)

母胎界面主要由胎盘、子宫内膜(或蜕膜)和肌层3部分组成，其中胎盘起源于胚胎，子宫蜕膜和肌层属于母体。子宫蜕膜组织免疫细胞与同种半异体胚胎来源的抗原和滋养层细胞直接接触，却不对其产生免疫排斥，这种特殊的免疫耐受是胚胎正常发育的前提[1]。研究表明，正常情况下，巨噬细胞普遍存在于母胎界面，在妊娠的各个阶段，巨噬细胞根据机体需要发生分化，产生多种细胞因子，抑制过度炎症反应，促进母胎免疫耐受环境形成、滋养层细胞侵入和螺旋动脉形成等，在胚胎着床、胎盘形成、胚胎发育及分娩过程中发挥着积极作用[2- 5]；而巨噬细胞发生不恰当分化、亚群平衡失调或功能异常时，会导致胚胎吸收或生长受限、自发和复发性流产等，见图1[6,7]。

关于母胎免疫过程中巨噬细胞亚群的研究最早开始于Stein研究室[8]，而Mills根据促进或抑制炎症的差异及与Th1/Th2介导免疫应答的一致性，将巨噬细胞分为M1和M2两种类型[9]，这种分类科学地解释了不同巨噬细胞亚群参与免疫应答的方式，自被Mills提出后很快为多数学者接受。目前已经明确M1型巨噬细胞在抗原呈递、Th1型细胞因子的产生及促进炎症性免疫应答过程中发挥着主导作用，而M2型巨噬细胞在组织重塑、Th2型细胞因子的产生及抑制过度免疫应答方面发挥着主导作用[10,11]，但关于母胎界面巨噬细胞的来源、不同极化状态的巨噬细胞亚群在母胎耐受中的作用机制和对健康妊娠产生的影响等一系列问题仍不清楚。本文对母胎界面巨噬细胞来源、分类及妊娠不同时期巨。噬细胞的功能进行综述，期望有助于全面阐明巨噬细胞在母胎免疫耐受中的活动规律和作用机制，推进与母胎界面巨噬细胞有关的保胎研究，拓展巨噬细胞异常性流产的临床治疗方法。

1 母胎界面巨噬细胞来源

目前研究发现，机体绝大多数组织的巨噬细胞主要有两种来源，其一是来源于卵黄囊，其二是来源于造血干细胞[12,13]。Schulz等[13]发现，来源于卵黄囊的CD45+CX3CR1brightF4/80bright巨噬细胞系在胚胎发育的相当早期已定居于绝大多数器官中，并可以增殖和再生，小鼠胚胎12.5 d时，胚胎造血功能活化，新的F4/80low巨噬细胞系开始出现。Douglas等[14]在研究血管内皮生长因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor- 1,VEGFR- 1)阻断对围植入期子宫蜕膜血管再生和对巨噬细胞招募的影响时发现，F4/80+巨噬细胞大量存在于子宫内膜和腺体相邻的基质区，并在初期蜕膜组织中，F4/80+巨噬细胞往往与VEGFR- 1+内皮细胞相邻，推测二者共同作用维持早期妊娠。

图1 巨噬细胞亚群在妊娠过程中的作用Fig.1 Role of macrophage subsets in pregnancyNote: During normal pregnancy,M2 macrophages play critical roles in spiral artery remodeling by producing Th2 cytokines,such as IL- 4,IL- 10 and TGF- β.Placental trophoblast cells induce M2 macrophages differentiation by producing M- CSF,IL- 10 and TGF- β.The interaction between M2 macrophage and regulatory T cells (Tregs) promote maternal- fetal immune tolerance.During pathological pregnancy,increased numbers of M1 macrophages secrete Th1 cytokines,such as IL- 12,TNT- α and IFN- γ,and the cytokines go against the formation of the spiral arteries.

关于母胎界面巨噬细胞来源的研究，则大多集中于造血干细胞途径，造血干细胞首先发育成单核细胞，单核细胞进一步分化为巨噬细胞，因此巨噬细胞与单核细胞往往具有相同的表面分子。为充分理解不同巨噬细胞亚群的功能特征，人们根据功能和表面分子的不同，将单核细胞分成3类。第一类是经典型单核细胞，高表达细菌LPS受体CD14，不表达Fcγ- Ⅲ受体CD16，常简写为CD14++CD16-，该类细胞为单核细胞的主要群体，起吞噬作用，细胞表面表达趋化因子受体CCR2、CX3CR1和MHCⅡ、CD163等[15- 17]。第二类是非经典型单核细胞，CD16表达量较高，CD14表达量较低，常简写为CD14+CD16++，该类细胞通过表达CCR2、CX3CR1、CD64及MHCⅡ等抵抗病毒感染[15,17,18]。第三类是中间型单核细胞，高表达CD14，低表达CD16，常简写为CD14++CD16+，该类细胞主要参与炎症反应，细胞表面功能分子有CCR2、CX3CR1、CD62L、MHCⅡ、CD163，但不表达CD64[15,17,18]。3类单核细胞均可分化为巨噬细胞，但母胎界面的各巨噬细胞亚群是由哪类单核细胞分化，单核细胞先分化为巨噬细胞再迁移至母胎界面，抑或先到达子宫再受胎盘微环境影响分化为不同的巨噬细胞亚群，其具体分化机制如何等一系列问题目前仍无定论[6]。

为解析上述问题，Mor和Aldo的研究组分别开展了一系列试验。Mor等[19]发现胎盘滋养层细胞和子宫蜕膜细胞均与巨噬细胞紧密接触，该研究组利用体外滋养层免疫接触模型证明绒毛样结构可以招募单核或巨噬细胞，将单核或巨噬细胞吸引至滋养层来源的绒毛样结构周围。Aldo等[20]则分析了滋养层细胞对其周围单核或巨噬细胞的作用，发现滋养层细胞通过分泌IL- 6、IL- 8和TGF- β等诱导单核细胞分化为CD14+/CD16+巨噬细胞，且这些巨噬细胞高表达IL- 1b、IL- 10以及CXCL- 10等，认为巨噬细胞被招募至母胎界面并受胎盘微环境诱导分化，对母胎免疫耐受形成和胚胎免受感染均具有重要意义。

2 母胎界面巨噬细胞分类

最初，人们根据巨噬细胞亚群的异质性及其在炎症免疫方面的局限性和相关性，将巨噬细胞分为经典免疫刺激型巨噬细胞和替代活化型巨噬细胞[21]。之后随着研究的深入，出现了髓源抑制性巨噬细胞和肿瘤相关巨噬细胞等新的细胞类型[22,23]。近年来，根据促进或抑制炎症的差异及与Th1/Th2介导免疫应答的一致性，将巨噬细胞分为M1和M2两种类型[9- 11]，这种分类更明确地解释了巨噬细胞参与免疫应答的方式，为多数学者接受。而Houser等根据CD11c的表达情况及功能差异，将妊娠早期蜕膜巨噬细胞分为CD11chigh和CD11clow两个类群[24]。此外，也有研究人员根据CD209表达的不同对巨噬细胞进行亚群分类，即CD209high和CD209-巨噬细胞[25]。

2.1 M1/M2型巨噬细胞 巨噬细胞的功能多样反映出其非常灵活的表型可塑性。巨噬细胞分化期间，其功能完全被所在组织的微环境塑造[5]。类似于辅助性T细胞Th1/Th2亚群的分类，当巨噬细胞被Th1型细胞因子IFN- γ及LPS刺激后会产生NO和TNF- α等引发促进炎症性反应，杀灭病原体。巨噬细胞以该方式活化后被称为M1型巨噬细胞[26,27]。但当巨噬细胞被Th2型细胞因子IL- 4、IL- 10及免疫复合物、糖皮质激素、开环甾类激素等刺激发生分化时，则被称为M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞是机体炎症反应的调节者，可抑制机体炎症反应[10,21]。妊娠初期，基因表达谱试验证实M2型巨噬细胞表型与此时期的蜕膜巨噬细胞的免疫抑制功能及Th2型免疫微环境一致[5]。

M1型巨噬细胞表面高表达CD80和CD86等，因其可产生IL- 12、IL- 23及在Th1型免疫应答中的重要作用，可使免疫细胞对微生物感染、肿瘤和移植器官等产生的细胞毒作用和炎症能力最大化[28,29]。妊娠期间，子宫内M1型巨噬细胞增多往往伴随着妊娠的异常、自发复发性流产、胚胎生长受阻等现象的产生[6,30- 32]。比如妊娠期间微生物感染、糖尿病和过度节食都会影响M1/M2型巨噬细胞和细胞因子间的平衡，而对妊娠产生破坏作用[33- 35]。

M2型巨噬细胞表面高表达CD163、CD206和CD209等，因产生IL- 10、TGF- β等参与抑制炎症的Th2型免疫应答及在妊娠过程中的积极作用被人们广泛关注[10,11]。研究表明，M2型巨噬细胞包括M2a、M2b、M2c和M2d 4个亚群，这4类细胞均具有免疫抑制功能，参与组织重建及Th2型免疫应答[1,6]。表1是对上述几种巨噬细胞特征的汇总[1,6,10,36]。精氨酸酶1(Arginase 1,Arg1)是M2型巨噬细胞的标志之一。在M2型巨噬细胞内，精氨酸在Arg1作用下分解为鸟氨酸和尿素。而在M1型巨噬细胞内，精氨酸在诱导性一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)的作用下分解为瓜氨酸和NO。

Mantovani等[10]的研究表明，当经过免疫复合物或者LPS刺激时，仅M2a和M2c型巨噬细胞内发生Arg1代谢途径，M2b型巨噬细胞除外。巨噬细胞内精氨酸不充足的情况下，iNOS在翻译水平受阻。此时的巨噬细胞即使经IFN- γ或者LPS等诱导仍不能产生NO，不能分化为M1型巨噬细胞。而这种情况下产生的巨噬细胞与M2b型巨噬细胞相似[10,36]。

在20世纪90年代以前，胎盘绒毛间质中的Hofbauer 细胞被发现在母胎免疫耐受形成过程中具有重要作用[37]。后来Böckle等[38]发现该细胞高表达CD163和CD209等，认为其可能属于M2型巨噬细胞。Joerink等[39]进一步以妊娠妇女的致敏、非致敏胎盘和是否有绒毛膜羊膜炎的胎盘为材料，证实Hofbauer细胞表达M2型巨噬细胞分子(DC- SIGN、CD163和CD206)，且该细胞的极化不受母体致敏状态或绒毛膜羊膜炎的影响。而Loegl等[40]最新研究表明妊娠初期，胎盘Hofbauer细胞即出现M2a、M2b和M2c极化表型。

2.2 CD11chigh/CD11clow型巨噬细胞 关于M1/M2型巨噬细胞的分类，一些学者持不同看法。如Mosser等[41]在免疫学领域的权威评论杂志《Nature Reviews Immunology》上发文表示，当前M2型巨噬细胞的概念已扩增至除M1之外的所有其他类型巨噬细胞，这种分类方法使得各亚群M2型巨噬细胞之间的功能差别太大。哈佛大学干细胞与再生生物学系的Houser小组根据母胎界面巨噬细胞的功能及妊娠早期蜕膜巨噬细胞CD11c表达的差异，将蜕膜巨噬细胞分为CD11chigh和CD11clow两个亚群，该两亚群细胞均可产生促炎和抑炎因子，与传统的M1/M2型巨噬细胞分类大相径庭[24,27]。

2.3 CD209+/CD209-巨噬细胞 Svensson等[25]以不同的M1/M2型巨噬细胞诱导因子对蜕膜单核细胞进行了一系列体外诱导实验，结果见表2。按照传统的M1/M2型巨噬细胞分类观点，M1型巨噬细胞不表达CD206，但Svensson的诱导实验发现M1型诱导因子可诱导出CD206高表达的巨噬细胞，并认为CD209可能更适宜作为巨噬细胞亚群分类的标志分子，即将巨噬细胞亚群分为 CD209+/CD209-型[25]。该观点引起英国纽尔斯卡大学细胞医学院Lash等的关注，但目前仍未被国际普遍认可[6]。

3 巨噬细胞亚群在妊娠过程中的作用机制

关于巨噬细胞亚群在妊娠中的作用机制的研究，一直以来主要集中于M1/M2型分类模式下的两种亚群细胞。本部分将具体阐述妊娠过程中M1/M2型巨噬细胞亚群的数量变化、分化规律及其分别参与调节母胎界面信号活动的分子机制。

表1 巨噬细胞亚群特征

Tab.1 Characteristics of macrophage subsets

MacrophagephenotypeStimuliMarkerandsurfacemoleculeCytokineandchemokineproductionFunctionM1IFN-γ,LPS,TNF-α,GM-CSFCD80,CD86,MHCⅡ,IL-12,IL-23,CXCL10IL-12,IL-23,TNF-α,MCP-1,NO,iNOSPpro-inflammatoryTh1responseM2aIL-4,IL-13,G-CSFMannosereceptor,MHCⅡ,Arg1Fibronectin,insulin-likegrowthfactor,IL-10,TGF-βTh2activation,tissuerepairM2bImmunecomplex,TLRligandsMannosereceptor,MHCII,IL-10IL-1b,IL-6,TNF-α,IL-10Immunoregulation,Th2activationM2cIL-10,glucocorticoidsMannosereceptor,CD163IL-10,TGF-β,extracellularmatrixcomponentsImmunosuppression,effero-cytosiscapacityM2dTLRligands+adenosineA2AreceptorVEGFIL-10,VEGFPhagocytosiscapacity

表2 体外诱导巨噬细胞分化

Tab.2 Macrophage differentiation in vitro

InducertypeInducingagentmacrophagephenotypemarkerCD14CD163CD206CD209IL-10M1cytokineGM-CSFandLPS/IFN-γ--High/---M2cytokineM-CSFandIL-10HighHighHighHighHighIL-4orIL-13--HighHigh-/+

Note：+.Positive;-.Negative;High.High level of expression.

3.1 妊娠不同时期M1/M2型巨噬细胞数量的变化 妊娠不同时期，母胎界面巨噬细胞的亚型、数量和表达的细胞因子等均会随着妊娠时间的变化而变化。Tan等[42]以围植入期小鼠、假孕小鼠和发情期小鼠为研究对象发现胚胎着床期小鼠子宫巨噬细胞水平下降，外周血中巨噬细胞水平上升，推测巨噬细胞由子宫迁移至外周血中以使子宫适应妊娠。Hofbauer细胞与妊娠早期流产相关，Karakaya等[43]的研究发现妊娠早期稽留流产患者胎盘Hofbauer细胞数量显著高于正常组。而Vomhof- DeKrey等研究发现减肥孕妇的低蛋白饮食会导致胎盘M1/M2型巨噬细胞比例异常，还发现巨噬细胞亚群的失衡导致胎盘TNF- α表达增加、胎盘功能紊乱、胎儿体重下降等一系列严重的问题[35]。本研究室用红藤和水红花子两种中药处理LPS致流产的小鼠发现，这两种中药都可以通过降低孕鼠子宫环肌内侧及功能层M1型巨噬细胞的数量，增加M2型巨噬细胞的数量抑制炎症导致的流产反应[44,45]。

3.2 妊娠过程中M1/M2型巨噬细胞的分化 妊娠期间机体的疾病或者母胎界面微环境变化可使M1型和M2型巨噬细胞发生相互转化。Sisino等[34]以妊娠期链脲霉素致糖尿病的大鼠为研究对象，发现高糖刺激会激活TLR依赖的炎症反应信号通路基因，导致促炎性细胞因子和细胞标志分子表达增加，使M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转化，并进一步破坏妊娠，该小组认为糖尿病导致胎盘感染的治疗可以从阻止M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转化着手。

Abumaree等[46]对M2型巨噬细胞的分化诱导进行了一系列研究，该研究组以M1型巨噬细胞分化培养基培养单核细胞时，添加了人类胎盘间充质干细胞(placental mesenchymal stem cells,pMSCs)，结果发现单核细胞主要分化成M2型巨噬细胞。此外，该小组以单核细胞分化培养基中是否加入米非司酮(糖皮质激素受体和孕酮受体拮抗剂)作为对比，发现加入米非司酮可强烈抑制pMSCs的免疫抑制特性，使分化的M2型巨噬细胞数量及CD163、CD206等分子的表达水平显著下降，推测其主要通过糖皮质激素和孕酮受体调节M2型巨噬细胞的分化。

安徽省重点实验室的一项研究也解释了妊娠期间巨噬细胞亚群分化的调控机制：应用Wh6刚地弓形虫分别感染妊娠前期和妊娠期孕鼠，结果发现，前者腹膜巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化，后者向M2型巨噬细胞极化，并推测，妊娠期间Th2型免疫应答可以抑制巨噬细胞过度向M1型极化，抑制因妊娠期感染导致的妊娠异常[33]。

研究也表明，妊娠后期，蜕膜巨噬细胞会转化为具有免疫激活特性的树突状细胞，呈递胚胎抗原，激活免疫应答，调节胎儿娩出时的子宫微环境[47]。

3.3 M1/M2型巨噬细胞调节妊娠的机制 Svensson等[48]以加入GM- CSF和妊娠早期胎盘组织的条件培养基诱导单核细胞分化，结果发现单核细胞分化为M2型巨噬细胞，IL- 10、CCL18等产生增加，且与加入胎盘组织的量呈剂量效应。改用滋养层细胞培养单核细胞时取得了相似的结果；同样也能诱导出CD25highCD127lowFoxp3+Tregs细胞及抑制性细胞因子CTLA- 4和CD39的表达。这些细胞和细胞因子共同作用抑制母体T细胞对胚胎的过度应答。该文认为是胎盘及其产生的细胞因子(如M- CSF和IL- 10等)，而不是子宫Th2免疫微环境直接诱导了M2型巨噬细胞的分化和母体免疫细胞对胚胎的耐受。

相似的观点也被Wang等[47]提出，他们发现M2型巨噬细胞及其产生的细胞因子可诱导脐带血T淋巴细胞分化为对胚胎耐受的CD4+Foxp3+Tregs细胞。

M2型巨噬细胞产生的TGF- β参与妊娠调节的机制近年来被深入研究。Co等进行体外试验发现，NK细胞可杀伤胚胎绒毛外滋养层细胞，然而妊娠期间，蜕膜NK细胞却不会杀伤同种半异体胚胎。进一步研究表明，TGF- β强烈抑制了NK细胞的杀伤能力，这种抑制一旦发生，即使高水平的NK细胞活化因子亦无法解除NK细胞对胚胎的免疫耐受[4]。

大量研究表明，在病理状态下，M1型巨噬细胞增多，其产生多种促进炎症的细胞因子，导致炎症反应，影响胚胎的正常发育[6]。关于M1型巨噬细胞增多破坏妊娠的具体机制研究发现，GM- CSF、CD74、FasL、组织蛋白酶E和过氧化物酶体增殖物活化受体γ(Peroxisome proliferator- activated receptor γ,PPARγ)等在其中发挥着重要作用[30- 32,49,50]。

GM- CSF可诱导巨噬细胞向M1型极化[51]，Li等[31]检测到先兆子痫妇女蜕膜巨噬细胞数量偏高，且GM- CSF表达过量；体外培养妊娠初期蜕膜细胞，促炎性细胞因子IL- 1β和TNF- α可显著提高妊娠初期蜕膜细胞表达GM- CSF的水平；妊娠初期蜕膜细胞表达GM- CSF诱导巨噬细胞向M1型极化，这说明M1型巨噬细胞与先兆子痫的发生密切相关。

来自先兆子痫妇女胎盘组织的另一项研究表明，CD74可能也是巨噬细胞参与妊娠的关键分子。与正常妊娠妇女相比，先兆子痫妇女胎盘的CD74表达水平整体较低，且CD74阳性巨噬细胞数量明显较少。该研究组也发现，CD74缺失后，活化的巨噬细胞向促炎(M1)型巨噬细胞转变，高表达TNF- α、MCP- 1等；CD74基因敲除小鼠子宫变小，螺旋动脉重塑受阻，胚胎生长受限[30]。

Guenther等[32]从自发性流产和选择性终止妊娠妇女的组织样本中发现M1型巨噬细胞通过FasL的表达上调诱导了Fas/FasL相关的滋养层细胞凋亡。

组织蛋白酶家族的多个成员被认为与妊娠异常、流产和自发性早产等相关[52,53]。Goto等[49]通过免疫荧光技术发现组织蛋白酶E表达在CD14+/CD68+蜕膜巨噬细胞中，且在复发性流产患者子宫中的表达量显著低于选择性终止妊娠妇女，且经LPS和IFN- γ刺激的复发性流产患者蜕膜巨噬细胞中组织蛋白酶E的表达比未被刺激的复发性流产患者更低。该研究小组认为，组织蛋白酶E的正常表达是M1型巨噬细胞正常发挥功能的本质分子，也是维持M1/M2型巨噬细胞平衡的关键。上述结果也说明复发性流产患者M1/M2型巨噬细胞失衡，导致正常的母胎免疫耐受和滋养层细胞的侵入被破坏。Goto等[49]还认为对宫颈黏液中组织蛋白酶E检测可用于评估妊娠结果和一些妊娠并发症的临床治疗的效果。

Xu等[50]的研究表明蜕膜M1型巨噬细胞与自发早产相关，罗格列酮激活的PPARγ可减弱M1型巨噬细胞调节的炎症免疫应答，抑制早产，因此PPARγ信号通路可能是治疗自发性早产的新的分子靶点。

此外，研究也发现，母胎界面巨噬细胞产生的基质金属蛋白酶MMPS、VEGF、FGF和PDGF等对维持正常妊娠具有重要意义，但这些分子参与母胎免疫耐受的具体途径尚不清楚[6,42]。

4 结语与展望

近半个世纪的研究表明，巨噬细胞亚群分化和功能发挥是调节母胎免疫耐受，确保妊娠成功的关键。妊娠过程中M1/M2型巨噬细胞分化诱导因子的具体作用机制探讨、巨噬细胞与其他免疫细胞间的相互作用过程解析及异常妊娠原因查找等相关研究在近几年取得了重大突破，GM- CSF、IFN- γ、TNF- α、M- CSF、IL- 10、TGF- β及组织蛋白酶等相关分子被证明在母胎界面M1/M2型巨噬细胞亚群平衡及巨噬细胞与母体免疫系统和胎盘组织的互动中起着决定性作用[4,30,48,49,51]。但MMPS、VEGF、FGF和PDGF等参与母胎免疫耐受调节的具体机制目前尚不清楚[6,42]。随着研究的深入，巨噬细胞亚群分类的经典理论已无法圆满解释所有问题，不同学者的实验结果往往并不完全相符，其中巨噬细胞分化究竟是由母胎界面Th1/Th2型免疫微环境决定还是由胎盘或母体产生的一系列细胞因子决定的观点近年来已成为争议的焦点[10,21,48]。

与机体其他区域免疫活化、抑制和应答活动相比，母胎界面的免疫信号活动具有多分子共同调控、动态变化速度较快、特殊和偶然性事件较多等特点，因此巨噬细胞亚群分化及其与相关分子的作用机制十分复杂，阐明不同巨噬细胞亚群如何参与调节母胎免疫耐受的详细机制及巨噬细胞分化失调导致异常妊娠的具体细节和根本原因仍是任重道远。进一步综合性地关注母胎界面多种免疫细胞及细胞因子组成的免疫耐受调控网络，解析各巨噬细胞亚群的特定功能，将是该领域研究后续发展的方向，这对于理解流产、早产、先兆子痫和胚胎生长发育异常等妊娠期并发症，研制新的巨噬细胞调节性保胎药或提高现有药物临床治疗效果也具有重要的应用价值。

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[收稿2016- 12- 25 修回2017- 01- 25]

(编辑 倪 鹏)

10.3969/j.issn.1000- 484X.2017.08.032

①本文为河南省科技攻关项目资助(No.172102310053)；河南师范大学博士科研启动费资助(No.qd15170)。

唐超智(1980年-)，男，博士，教授，主要从事炎症发生与治疗方向研究，E- mail：tcz1980@126.com。

及指导教师：张顺利(1964年-)，男，硕士，教授，主要从事免疫调控方面研究，E- mail：zhangshunli1964@126.com。

R392.12

A

1000- 484X(2017)08- 1267- 07