利伐沙班预防高龄老年血栓性疾病的有效性和安全性研究

丁宇，徐昆，司全金，陆蔷蔷

利伐沙班预防高龄老年血栓性疾病的有效性和安全性研究

丁宇，徐昆*，司全金，陆蔷蔷

目的:对比研究利伐沙班和华法林预防高龄老年血栓性疾病的有效性和安全性。

方法:选取2012-03至2014-03在我院住院治疗的老年静脉血栓高危患者90例，平均年龄（82.4±5.5）岁。入选患者随机分为利伐沙班组和华法林组，利伐沙班组44例，男34例，女10例，给予口服利伐沙班10 mg，1次/d；华法林组46例，男38例，女8例，给予口服华法林，并监测国际标准化比值（INR），使其稳定在1.6～2.5。所有入选患者接受相应治疗后随访观察12个月，监测治疗前、治疗1个月、3个月、6个月、12个月时血红蛋白、血小板计数、凝血功能、终点事件及肝肾功能。试验中主要疗效终点是全因死亡，再发或新发静脉血栓，肺栓塞和脑血管事件，心血管事件；主要安全终点包括大出血或有临床意义的出血，肝肾功能严重恶化。

结果:所有入选患者研究期内均未出现死亡。华法林组在治疗1个月、3个月、6个月和12个月时平均INR分别为2.02±0.46、1.98±0.54、2.03±0.56和2.04±0.46。随访观察期间，两组间疗效性和安全性差异无统计学意义，华法林组12个月时发生严重血栓事件7例，多于利伐沙班组2例，差异无统计学意义。血红蛋白、血小板计数、凝血功能和肝肾功能在利伐沙班组和华法林组随访观察期间差异无统计学意义。

结论:利伐沙班口服是预防高龄老年血栓栓塞性疾病的有效方法，每日10 mg利伐沙班是预防血栓性疾病的安全有效剂量，利伐沙班预防血栓性疾病的疗效与华法林相当，但治疗更简便、依从性更好、安全性高。

利伐沙班；华法林；静脉血栓形成；老年人

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:788.)

血栓性疾病的防治以预防最为重要，目前常用的抗凝药物存在许多缺陷，如华法林安全窗口窄、易受食物影响、出血风险大，肝素不能口服、不能长期使用等。利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子Ⅹa的新型口服抗凝药物，具有使用方便，剂量固定，起效快速，安全性高，无需监测等优点，是更加高效的抗凝药物[1]。目前针对高龄老年人群应用利伐沙班预防血栓性疾病的有效性和安全性方面的研究还很少。本研究通过对高龄老年患者应用利伐沙班和华法林预防血栓性疾病的随机对比分析，探讨利伐沙班预防高龄老年血栓性疾病的有效性和安全性。

1 资料与方法

研究对象：选择2012-03至2014-03期间，在我院经超声检查未发现静脉血栓但属血栓高危的高龄老年患者90例，平均年龄为（82.4±5.5）岁，随机分为利伐沙班组和华法林组，利伐沙班组44例，男34例，女10例，给予口服利伐沙班10 mg，1次/d；华法林组46例，男38例，女8例，给予适量口服华法林，并监测国际标准化比值（INR），使其稳定在1.6～2.5。入选标准：（1）年龄≥75岁；（2）卧床≥3 d，同时合并下列病症或危险因素之一: 呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心力衰竭[纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ或Ⅳ级]、急性感染性疾病（重症感染或感染中毒症）、急性冠状动脉综合征、深静脉血栓（VTE）病史、恶性肿瘤、炎症性肠病、肢体瘫痪、轻瘫或近期石膏制动、慢性肾脏病、肥胖（体重指数＞30 kg/m2）。排除标准：（1）6个月内有心脑血管事件、严重外伤或重大手术；（2）6个月内有消化道大出血；（3）肾功能异常（肌酐清除率低于30 ml/min）；（4）肝功能异常（丙氨酸转氨酶高于正常值2倍）。

观察指标：入选后定期在我院接受相应治疗后随访观察12个月，并监测治疗前、治疗1、3、6、12个月时血红蛋白、血小板计数、凝血功能以及肝肾功能，血管超声（上肢动、静脉超声和下肢动、静脉超声）、超声心动图、心电图、胸部电子计算机断层摄影术（CT）、脑CT等检查。同时记录试验中发生的主要疗效终点和安全终点。主要疗效终点：新发静脉血栓、再发静脉血栓、非致死性肺栓塞，急性脑血管事件包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）等，心血管事件包括急性冠状动脉综合征、心律失常、需要进行冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉介入治疗等，任何原因的死亡。主要安全性终点：大出血或有临床意义的出血，肝肾功能严重恶化。

统计学方法：数据采用SPSS13.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，两组均数间比较采用t检验，多组均数间采用单因素方差分析（one-way ANOVA）检验并用Newman-Keuls检验进行组间比较；计数资料应用百分比及构成比表示，组间比较用χ2检验或确切概率法检验（Fisher’s exact test），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较（表1）

两组患者的年龄、性别构成、危险因素和既往病史、药物治疗以及实验室检查等一般临床资料差异均无统计学意义（P＞0.05），两组患者具有可比性。

2.2 利伐沙班和华法林的有效性和安全性比较（表2、3）

治疗期间，两组血栓高危患者均未出现死亡。华法林组在治疗1个月、3个月、6个月和12个月时平均INR值分别为2.02±0.46、1.98±0.54、2.03±0.56和2.04±0.46，差异无统计学意义（P=0.946）。随访观察期间，利伐沙班组6个月发生无症状静脉血栓1例（2.27%），至12个月时发生无症状静脉血栓共2例（4.55%）。华法林组3个月发生无症状静脉血栓2例（4.35%），6个月时共发生无症状静脉血栓5例（10.87%），6个月时发生肺栓塞2例（4.35%）。利伐沙班组3个月时发生咯血1例（2.27%），6个月时发生大便潜血阳性2例（4.55%）。华法林组3个月发生大便潜血阳性2例（4.35%），至6个月发生大便潜血阳性共4例（8.70%），两组间疗效性和安全性终点事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。两种治疗方法预防血栓性疾病的有效性和安全性相似。

表1 两组高龄老年血栓高危患者一般临床资料比较（±s）

表2 两组患者疗效终点事件比较(例)

表3 两组患者安全性终点事件比较(例)

2.3 两组患者治疗随访期间实验室检查对比分析（表4）

凝血功能、血红蛋白、血小板计数和肝肾功能等实验室血液检查指标在利伐沙班组及华法林组随访观察期间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组患者治疗随访期间实验室检查对比分析（±s）

3 讨论

利伐沙班可以高度选择性和竞争性的与Ⅹa因子活性位点结合，这种可逆性的结合可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成[2]。利伐沙班既不抑制凝血酶活性，也不影响胶原、二磷酸腺苷等引起的血小板聚集[3]。然而，有研究发现利伐沙班可以通过抑制凝血酶的合成而有效的抑制组织因子引起的血小板聚集，而且这一间接抑制作用同样是剂量依赖性的。利伐沙班在直接抑制Ⅹa因子的同时间接抑制血小板聚集的作用提示利伐沙班不仅可用于防治静脉血栓形成，对防治动脉系统血栓性疾病可能依然有效[3]。目前已有利伐沙班用于急性冠状动脉综合征的临床研究并已获得令人鼓舞的研究结果[4]，但仍缺乏针对华人的大样本临床研究。利伐沙班主要用于预防骨科大手术术后静脉血栓形成，用于深静脉血栓急性期或长期治疗时建议每日应用利伐沙班剂量15～20 mg[5]。由于本实验的研究对象为高龄老年患者，而高龄不仅是血栓性疾病也是出血的重要危险因素，而且肾小球滤过率随年龄增长而降低，加之高龄老年患者体内利伐沙班的半衰期延长，所以本实验旨在观察利伐沙班10 mg/d应用于治疗高龄老年静脉血栓和预防高龄老年血栓性疾病的有效性和安全性，并与华法林进行了比较。

本研究结果发现在血栓性疾病预防疗效性方面，利伐沙班和华法林治疗期间均未出现死亡，利伐沙班组6个月和12个月时各发生无症状静脉血栓1例，发生率4.55%,华法林组3个月和6个月时分别发生无症状静脉血栓2例和3例，6个月时发生肺栓塞2例，血栓事件发生率15.22%；利伐沙班组3个月时发生咯血1例，6个月时发生大便潜血阳性2例，发生率为6.82%;华法林组3个月和6个月发生大便潜血阳性各2例，发生率为8.70%，两组间预防血栓性疾病的有效性和安全性未见明显差异。华法林组的严重事件发生率（如肺栓塞）明显多于利伐沙班组，考虑与部分患者INR控制不理想，波动较大有关，但本研究纳入样本量较少，可能导致两组血栓事件发生率差异无统计学意义。

本研究结果表明，利伐沙班对高龄老年高危血栓风险患者的预防发挥了确切疗效，表明利伐沙班对高龄老年血栓性疾病的预防是可行的。当前，血栓性疾病防治指南都推荐华法林作为血栓性疾病的标准治疗，荟萃分析结果显示，合理应用华法林治疗的确可以大大降低心房颤动患者脑卒中发生率，而大出血发生率为0.2%,但事实上华法林的使用率却不足10%,而且在使用华法林治疗的过程中，INR的达标率更加有限[6]。本研究结果显示利伐沙班在使用中并不引起血红蛋白、血小板、凝血功能和肝肾功能的明显变化，无需监测。在高龄老年静脉血栓治疗方面，利伐沙班的有效性和安全性与华法林相似；在高龄老年血栓性疾病预防方面，利伐沙班的有效性和使用安全性同样与华法林相近。

血栓栓塞症是当前全球致残和致死的重要原因之一，涉及动脉、静脉及心脏，动脉血栓栓塞症将导致心脑血管病[7]。虽然华法林的抗栓效果明确、可靠，但该药物本身及其使用过程中仍存在诸多问题[8]。上市以来，利伐沙班主要用于预防成人髋、膝关节置换术静脉血栓形成，在使用过程中应特别注意肝、肾功能损害患者可能显著升高利伐沙班的血药浓度，应用时应更加谨慎[9]。作为新型抗凝药物，出血仍是其最重要并发症，因此利伐沙班禁用于有明显活动性出血或凝血异常及有出血风险的肝病患者[10]。本研究为拓展利伐沙班的应用领域以及预防高龄老年血栓性疾病的使用方法提供一定的临床经验。

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Efficacy and Safety of Rivaroxaban on Thrombotic Disease Prevention in Very Elderly Patients

DING Yu, XU Kun, SI Quan-jin, LU Qiang-qiang.
Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing (100853), China

SI Quan-jin, Email:quanjin2004@sohu.com

Objective: To compare the efficacy and safety of rivaroxaban and warfarin on thrombolytic disease prevention in very elderly patients.

Methods: A total of 90 patients with high risk of venous thrombosis treated in our hospital from 2012-03 to 2014-03 were enrolled. The patients’ mean age was (82.4±5.5) years and randomized into 2 groups: Rivaroxaban group, patients received oral rivaroxaban 10 mg/day, n=44 including 34 male and 10 female; Warfarin group, patients received oral warfarin, INR was monitored and kept at stable level of 1.6-2.5, n=46 including 38 male and 8 female. All patients were followedup for 12 months. Hemoglobin and platelet levels, coagulation, liver and kidney functions, end point events were monitored before and 1, 3, 6, 12 months after treatment. Major efficacy endpoints included all-cause death, recurrent or new onset of venous thrombosis, pulmonary embolism, cerebral and cardiovascular events; major safety endpoints included massive hemorrhages, clinically relevant bleeding and worsening of liver, kidney functions.

Results: No patient died during follow-up period. The average INRs in Warfarin group were (2.02±0.46), (1.98±0.54), (2.03±0.56) and (2.04±0.46) at 1, 3, 6 and 12 months of treatment. Efficacy and safety were similar between 2 groups, Warfarin group had 7 patients with massive hemorrhages at 12 months of treatment and it was 2 patients more than that in Rivaroxaban group which had no statistic meaning. Hemoglobin and platelet levels, coagulation, liver and kidney functions were similar between 2 groups.

Conclusion: Oral rivaroxaban was effective for preventing thromboembolic disease in very elderly patients, 10 mg/day was a safe dose; efficacy of rivaroxaban was similar to warfarin while it was easier to use and with better compliance.

Rivaroxaban; Warfarin;Venous Thrombosis; Aged

book=788,ebook=64

2016-08-25）

(编辑：汪碧蓉)

解放军总医院临床科研扶持基金（2012FC-CXYY-1003）

100853 北京市，中国人民解放军总医院 南楼心血管内科（丁宇、徐昆、司全金）；武警总医院 信息科（陆蔷蔷）

丁宇 主治医师 硕士 主要从事老年心血管病研究 Email:dingyutinkle@163.com 通讯作者：司全金 Email:quanjin2004@sohu.com*为共同第一作者

R541

A

1000-3614（2017）08-0788-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.014