急性胰腺炎合并感染性坏死的诊治策略

吴东 钱家鸣

·综述与讲座·

急性胰腺炎合并感染性坏死的诊治策略

吴东 钱家鸣

大部分急性胰腺炎(AP)患者病情较轻，对症治疗可完全恢复，少数患者病情较重，有不同程度的器官衰竭和局部并发症，需接受重症监护治疗，病死率达20%～30%[1-2]。目前AP缺少特异性药物，在病程早期阶段仅有液体复苏、止痛和肠内营养等支持治疗[3]。15%～20%的AP患者可发生胰腺(胰周)坏死，即急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)，临床处理的难度明显增加[4-5]。在ANP中，由于肠黏膜屏障功能受损和肠道细菌易位，约1/3的患者可继发感染，被称为感染性坏死(infected necrosis, IN)。急性胰周液体积聚或假性囊肿也可继发IN，但发生率较低。合并IN的患者往往比无菌性坏死病情更重，预后更差[5]。IN好发于ANP起病1～2周之后，但可见于病程的任何阶段，导致全身炎症反应、感染性休克、多脏器功能衰竭，甚至死亡[6]。大量研究证实，与持续性器官衰竭相似，IN也是AP不良预后的独立危险因素[6-8]。

抗生素是IN的首要治疗措施，少数IN患者应用抗生素即可控制病情，但多数仍需通过介入、内镜或手术等方法进行坏死组织引流和清创。目前，采用“升阶梯”的策略尽可能选择微创方法治疗IN已成为学术界共识，外科开放清创术应用逐渐减少[9-10]。IN的识别、诊断和治疗有一定难度，患者个体差异大，加之高质量研究证据较少，不同医院及医师之间诊疗实践差别明显，因此IN已成为制约AP成功救治的“瓶颈”因素[11-12]。本文根据近年来临床研究进展，简要介绍IN的诊疗策略，特别是如何在病程不同阶段合理选择治疗方式。

一、诊断方法

由于无菌性坏死也可造成发热、心率增快、血白细胞升高等全身炎症反应，与IN不易鉴别，在病初1～2周尤其如此，因此需要仔细观察患者的症状和体征，特别是动态监测临床表现可以为诊断提供线索。例如，当AP患者病情突然恶化、新出现发热或脓毒血症，或器官衰竭加重时，应高度怀疑IN，此时需尽快完善检查并开始经验性抗生素治疗[11,13]。CT检查发现“气泡征”对IN有诊断意义，但其敏感性仅为42%[13]。需要强调的是，“气泡征”可源于感染性坏死物中细菌产气，也可能提示胃肠道瘘，需提高警惕以避免漏诊后者。

细针穿刺(fine needle aspiration, FNA)是诊断IN的有效手段，其特异性很高(95%～100%)，但敏感性稍低(约80%)[14]。近年来FNA的应用逐渐减少，原因包括以下几个方面：(1)FNA系有创检查，操作不便。(2)研究证实，通过观察临床表现并结合CT征象，可检出80%～90%的IN，诊断效力与FNA相仿[13]。(3)FNA仅用于诊断，不能同时实现引流，若IN患者病情较重，多数医师倾向于直接经皮引流，在首次引流的无菌操作中留取病原学标本送检。因此，FNA适用于临床怀疑IN但其他方法无法明确时，尤其是需要获得病原学资料以调整抗生素方案的患者。

目前主张尽量待IN包裹局限(AP起病4周后)后再行介入或手术处理，有利于坏死物液化以提高引流效果，同时减少出血等操作并发症。因此，重症AP病程早期(起病1～2周)的主要治疗目标是维护器官功能，若临床及影像表现未提示感染，通常不必行FNA检查。若病程早期IN明确，则先给予针对性抗生素治疗，若有效可推迟介入或手术治疗[2-3]。

二、治疗策略

尽管重症AP合并IN的风险较高，但多项随机对照研究未证实预防性应用抗生素的效果，故国内外指南均不推荐常规应用抗生素来预防IN[2-3,11]。胰腺感染的致病菌主要为革兰阴性菌和厌氧菌，因此对于确诊IN的患者，应选择胰腺局部药物浓度较高、对上述病原体效果较好的抗生素，包括喹诺酮、青霉素-β内酰胺类、头孢菌素、碳青霉烯类、甲硝唑等。常用的方案包括单用碳青霉烯类或青霉素-β内酰胺酶抑制剂，或联合第三代头孢菌素及甲硝唑，以及喹诺酮联合抗厌氧菌[2,11]。

约1/3的IN患者单纯抗生素治疗即可收效，不必实施引流或清创术[10]。应用抗生素需遵循“降阶梯”的原则，以避免细菌耐药。疗程一般为7～14 d，特殊情况下可延长应用时间[2,11]。IN患者较长时间使用广谱抗生素，需警惕细菌耐药、肠道菌群紊乱和继发真菌感染等问题。当无法用细菌感染来解释发热，或常规抗生素治疗无效时，应怀疑真菌感染，必要时可经验性应用抗真菌药物，同时积极完善病原学检查。

以往认为IN是外科清创手术的指征。但外科手术本身创伤较大，容易加剧炎症反应造成病情恶化，围术期病死率(40%)和并发症率(95%)相对较高[15]。近年来微创治疗的理念日益深入人心，越来越多的学者主张采用“升阶梯”的策略来控制IN[9,10,12]。所谓“升阶梯”，是指先在超声或CT引导下实施经皮导管引流(PCD)，视IN范围常放置多根引流管并冲洗，约1/3的IN患者经PCD即可治愈；若PCD不能完全控制IN，再应用视频辅助下腹膜后清创术(VARD)、腹腔镜手术或小切口手术等进一步清除坏死感染组织[9-10]。van Santvoort等[10]报道，升阶梯治疗组虽然与开放手术组病死率差异无统计学意义(16%比19%)，但显著减少了严重并发症(40%比69%)、多器官功能衰竭(12%比40%)以及新发糖尿病(16%比38%)。经内镜清创术(PEN)是近年来开始兴起的一种微创方法，采用超声内镜引导下经穿刺胃壁进入IN，直视下清除脓肿坏死物，也可应用塑料或金属支架引流IN。Bakker等[16]报道，PEN治疗组的联合终点事件(主要并发症或死亡，20%比80%)、多器官衰竭(0比50%)及胰瘘(10%比70%)的发生率均低于开放手术组，且PEN术后炎症反应亦较轻，初步显示了很好的应用前景。但PEN要求IN离胃壁较近且相对包裹，因此病程早期难以实施，加之对术者技术及经验要求较高，目前还难以广泛开展。需要指出的是，无论PCD、PEN或微创手术均以控制全身脓毒血症为主要目的，不追求大量清除坏死物，其出发点是以损伤最小的局部治疗换来整体病情的相对稳定，为后续治疗赢得时间。当然，在具体临床工作中，若IN不具备经皮或经胃穿刺路径，或其他方法引流效果不好时，仍应选择开放手术治疗。

三、干预时机

关于何时是IN最佳引流时机，学术界争议较大。目前指南或共识仍推荐“延期”原则，即先应用抗生素治疗，尽量等待IN成熟形成包裹性坏死(WON)后，视病情需要再实施引流[3,17-18]。形成WON通常需要至少4周时间，这就意味着在病初2～3周内，若患者病情允许则尽量避免干预IN[3]。这样做理论上的好处是形成WON后感染坏死物充分液化，可提高引流效果，另外IN机化包裹后与周边正常组织界限相对清楚，有助于减少操作并发症如出血、肠瘘等。

然而，支持上述观点的证据几乎均来自早期开放外科手术的相关研究[9,19]。考虑到微创治疗如PCD等本身损伤较小，对患者内环境影响有限，是否仍有必要和传统手术一样延期实施值得商榷。支持早期干预IN的理由包括：(1)早期引流有助于及时控制脓毒血症，缩短病程；(2)IN是AP器官衰竭的危险因素，二者同时存在时病死率最高，因此尽早控制IN可能有助于维护器官功能，改善预后；(3)一部分IN患者通过早期引流或许可避免外科手术；(4)对于起病急骤，病程初期即出现胰腺严重坏死、多脏器功能衰竭和腹腔间隔室综合征的危重AP，尽早引流或许是唯一的选择[9]。目前一项关于IN最佳干预时机的随机对照试验正在进行中，期待其结果能够早日发表[20]。根据以上讨论内容，结合文献证据和笔者经验将目前AP合并IN的治疗方法总结见图1[19,17]。

图1 急性胰腺炎合并感染性坏死的治疗方案

综上所述，IN是AP的严重并发症，可增加患者病死率并延长病程，值得临床高度重视。大多数IN患者可根据临床表现和影像学检查获得诊断，少数可能需依靠FNA等方法确诊。及时而合理的抗生素治疗是IN的首要处理，少数患者可通过药物治疗而恢复。对于需要引流的IN病例，应优先选择微创性方法，尽量延迟或避免开放外科手术。联合抗生素和经皮引流可成功治疗约2/3的IN患者，部分仍需手术。目前微创手术应用日益增多，包括视频辅助下腹膜后清创术(VARD)、腹腔镜手术或小切口手术等。经内镜引流和清除IN在未来有广阔的发展空间。IN的最佳干预时机目前尚不肯定，需结合患者病情进行个体化决策。

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(本文编辑：吕芳萍)

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