尿激酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性脑卒中疗效观察

杜伟杰，李威，方玲，李灏，廖耿

(1茂名市人民医院，广东茂名525000；2广州医科大学附属第三医院)

尿激酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性脑卒中疗效观察

杜伟杰1，李威2，方玲1，李灏1，廖耿1

(1茂名市人民医院，广东茂名525000；2广州医科大学附属第三医院)

目的 观察尿激酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性脑卒中的疗效。方法 将90例发病6 h内的急性轻型缺血性脑卒中患者随机分为观察组40例和对照组50例。观察组患者入院后给予尿激酶100万单位溶于200 mL生理盐水中静滴，24 h后复查头颅影像学排除脑出血，然后给予阿司匹林100 mg/d长期口服治疗。对照组患者入院后立即给予阿司匹林100 mg/d长期口服治疗。记录两组患者治疗前、治疗后14 d 的美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS评分)及治疗后90 d NIHSS评分≤1分患者例数、改良Rankin量表评分(mRS评分)≤2分患者例数，另记录两组治疗后90 d内症状性颅内出血(SICH)、复发及死亡情况。结果 观察组治疗前、治疗14 d后NIHSS评分分别为(2.94±0.60)、(1.6±0.92)分，对照组分别为(2.97±0.73)、(2.17±0.53)，两组治疗14 d后NIHSS评分均低于治疗前，且治疗14 d后观察组NIHSS评分低于对照组(P均<0.05)。治疗后90 d观察组NIHSS评分≤1分31例(77.5%)，mRS评分≤2分32例(80%)；对照组分别为23例(46%)和27例(54%);治疗后90 d观察组NIHSS评分≤1分者、mRS评分≤2分者均高于对照组(P均<0.05)。治疗后90 d内两组均无SICH、死亡者；观察组2例(5.0%)、对照组9例(18%)复发，两组比较，P<0.05。结论 尿激酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性脑卒中有效，并且可以减少卒中的复发。

脑卒中；缺血性脑卒中；尿激酶；溶栓疗法

轻型缺血性脑卒中是缺血性脑卒中常见的类型，一般指急性期症状轻微，仅表现为轻度神经功能缺损[1]。由于其起病时症状轻微，溶栓治疗存在的颅内出血风险，考虑到溶栓治疗的风险/效益比不高，因此既往大部分重要的静脉溶栓试验研究将轻型缺血性脑卒中排除在外[2]。然而，越来越多的研究[3]发现，相对于接受溶栓的患者，大约1/3未接受溶栓的轻型缺血性脑卒中患者会出现病情恶化或最终遗留残疾。近年来，一系列病例对照研究显示急性轻型缺血性脑卒中患者可以受益于阿替普酶(rt-PA)4.5 h内静脉溶栓治疗，并且颅内出血的风险并不会增加[4，5]。尿激酶是一种碱性蛋白水解酶，能催化裂解纤溶酶原为纤溶酶而达到血栓溶解致血流再通，使缺血缺氧的脑组织得以改善。2002年以陈清棠为首的国家“九五”攻关课题协作组研究显示，发病6 h以内的急性缺血性脑卒中患者，采用尿激酶静脉溶栓治疗疗效满意，并写入中国缺血性脑血管病临床指南[6]。但是尿激酶静脉溶栓对急性轻型缺血性脑卒中的治疗效果仍不明确。本研究观察了急性轻型缺血性脑卒中患者早期尿激酶静脉溶栓治疗的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年2月～2016年2月在我院接受治疗的轻型缺血性脑卒中患者90例,男56例,女34例；年龄36～79(62.8±9.7)岁;缺血性脑卒中均符合2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南制定的缺血性脑血管病的诊断标准[7]，并经头颅影像学检查证实为急性脑梗死。入院时基线美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS评分)每项得分都为0～1分，总分≤4分且意识评分为0分。纳入标准：①年龄18～80岁；②发病到接受治疗6 h内；③神经功能缺损症状和体征持续存在超过1 h；④NIHSS评分≤4分；⑤头颅CT或核磁共振扫描排除颅内出血，无早期大面积梗死灶(超过大脑半球1/3)；⑥患者或法定代理人已签署知情同意书。排除标准：①近3个月内有脑梗死或心肌梗死病史；②颅内出血病史；③严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者；④有出血倾向的病史，包括患者有凝血因子缺陷病、基线国际标准化率>2.0或血小板计数<100×109/L；⑤近2周内进行过大型外科手术；⑥近3周内有胃肠道或泌尿系统出血；⑦药物无法控制的高血压(收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg)；⑧妊娠；⑨出院后失访或临床数据缺失。随机分为观察组40例和对照组50例。

1.2 治疗方法 两组患者均采用常规脑卒中治疗，给予阿托伐他汀20 mg/d口服，长期每晚1次。观察组患者入院后给予尿激酶(南京南大药业有限责任公司)100万单位溶于200 mL生理盐水中静滴，半小时内滴完。溶栓前后血压控制在180/100 mmHg以下，24 h复查头颅影像学排除脑出血后给予阿司匹林100 mg/d，长期口服治疗。对照组患者入院后立即给予阿司匹林100 mg/d长期口服治疗。

1.3 疗效评价标准 患者入院就诊时(治疗前)、治疗后14 d及治疗后90 d对两组患者行NIHSS评分评估患者神经功能缺损情况；治疗后90 d采用改良Rankin量表评分(mRS评分)衡量患者脑卒中后神经功能恢复状况。其中mRS评分0～2分定义为预后良好，mRS评分3～6分定义为预后不良(6分代表死亡)。记录两组患者治疗前、治疗后14 d的NIHSS评分及治疗后90 d NIHSS评分≤1分患者例数、mRS评分≤2分患者例数。记录两组治疗后90 d内症状性颅内出血(SICH)、复发及死亡情况,SICH定义采用欧洲卒中溶栓安全监测研究(SITS-MOST)标准[8]。上述评分及随访均由两位高年资神经内科医师执行。

2 结果

观察组治疗前、治疗14 d后NIHSS评分分别为(2.94±0.60)、(1.6±0.92)分，对照组分别为(2.97±0.73)、(2.17±0.53)，两组治疗14 d后NIHSS评分均低于治疗前(P均<0.05)，且治疗14 d后观察组NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。治疗后90 d观察组NIHSS评分≤1分31例(77.5%)，mRS评分≤2分32例(80%)；对照组分别为23例(46%)和27例(54%)；治疗后90 d观察组NIHSS评分≤1分、mRS评分≤2分者均高于对照组(P均<0.05)。

观察组有1例(2.5%)溶栓治疗后24 h后出现无症状性颅内出血，无NIHSS评分增加，治疗后14 d复查头颅CT提示出血吸收。治疗后90 d内两组均无SICH、死亡病例；观察组2例(5.0%)、对照组9例(18%)复发，治疗后90 d内观察组复发率低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

传统观点认为轻型缺血性脑卒中是一良性疾病过程，患者病情能自发好转而不至于致残，因此此类患者往往不会接受或者临床医师不愿给予溶栓治疗[9]。美国“跟着指南走”项目中，29 200例发病2 h入院的患者，却因为轻型缺血性脑卒中或症状逐渐好转型卒中未行溶栓治疗，约28.3%的患者不能出院，28.5%患者出院时不能独立行走[3]。尽管缺乏轻型卒中的溶栓与药物治疗效果直接对比的大型临床随机对照研究，但越来越多的临床研究证据提示，接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者往往预后更好[10]。Logallo等[11]回顾分析了1 791例轻型脑卒中患者(NIHSS评分≤5分)的临床资料，其中158例(8.8%)接受rt-PA溶栓治疗的患者7 d或出院时NIHSS评分更低，良好预后(mRS评分为0)比例更高。Kohrmann等[12]研究显示，32例轻型卒中患者接受rt-PA溶栓治疗，94%患者的治疗后90 d的临床预后良好(mRS评分≤2分)，仅1例发生无症状性颅内出血，而未溶栓组患者的不良预后发生率高达34.7%。我国解燕春等[13]对24例轻型卒中患者行rt-PA溶栓治疗，结果其治疗后7 d的NIHSS评分、90 d的mRS评分与常规治疗组差异无统计学意义。然而，上述研究基本采用rt-PA静脉溶栓治疗。尿激酶是来源于健康人新鲜尿液中或肾组织的一种活性蛋白质，类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶，半衰期较短且不存在抗原性。静滴时能直接将循环中的纤维蛋白溶酶原变为纤维蛋白溶解酶，其作用于血栓表面后迅速渗入血栓内部，从外向内逐渐降解纤维蛋白原及纤维蛋白凝块，使血栓溶解，从而达到溶栓目的[14]。中国缺血性脑卒中诊治指南2010版推荐的静脉溶栓药物为rt-PA和尿激酶，两种药物的溶栓效果相近，rt-PA纤溶特异性较好且出血的风险较低，但是费用较高[6]。尿激酶相对前者而言，价格较适中且容易获得，不良反应较少，大部分患者容易接受，目前在我国急性脑梗死治疗中应用较广泛，尤其是在基层医院[15]。本研究结果显示，与未溶栓的对照组患者比较，采用尿激酶静脉溶栓的观察组患者治疗后14 d NIHSS评分较低，90 d NIHSS评分≤1分及良好预后(mRS评分≤2)的比例均显著增高。溶栓组仅有1例患者出现无症状性颅内出血，两组患者均未出现症状性脑出血发生及死亡。提示急性轻型缺血性脑卒中患者6 h内尿激酶静脉溶栓治疗相对有效且安全。轻型缺血性脑卒中患者起病时症状较轻或逐渐好转往往未引起患者及家属的重视，得不到及时的就诊，发病到入院时间的延长导致发病到静脉溶栓的时间有所延长而错过了治疗的最好时机[16]。

有研究[17，18]显示,轻型卒中患者急性期复发风险很高，7 d内复发风险可高达12%，而其中约有一半发生于24 h之内。本研究结果显示，两组均规范行脑卒中二级预防药物治疗后，未溶栓的对照组9例(18%)患者出现脑梗死复发，而尿激酶静脉溶栓的观察组仅2例(5%)出现脑梗死复发，观察组脑梗死复发率明显低于对照组。提示轻型缺血性脑卒中患者行尿激酶溶栓治疗可能降低脑梗死复发风险，考虑与尿激酶的全身纤溶作用有关。尿激酶能降解血液循环中的纤维蛋白原与凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等，同时通过抑制ADP诱导血小板聚集，降低血液黏稠度，可防止再通的血管形成血栓。

综上所述，对于轻型缺血性脑卒中患者采用尿激酶静脉溶栓获益大于风险，可提高患者生活质量，减少卒中的复发率，减轻家庭及社会经济负担。其价格较低更易为患者及家属接受，操作相对简单易行，在基层医院更加容易开展，值得推广。本研究的不足之处在于本研究为单中心小样本病例对照研究，且样本数量有限，需要进一步扩大样本数量评估和研究。

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广东省医学科研基金资助项目(B2011332)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.025

R743.3

B

1002-266X(2017)31-0082-03

2016-10-22)