烯胺酮(酯)参与的串联反应构建吡咯衍生物的研究进展

傅鸿樑, 王 辉, 吴逸冰, 凌 飞, 钟为慧(浙江工业大学 药学院 长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014)

·综合评述·

烯胺酮(酯)参与的串联反应构建吡咯衍生物的研究进展

傅鸿樑, 王 辉, 吴逸冰, 凌 飞, 钟为慧*
(浙江工业大学 药学院 长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014)

作为多位点的有机合成子，烯胺酮(酯)参与的串联反应广泛应用于吡咯衍生物的合成。综述了烯胺酮(酯)与邻二羰基化合物，β-硝基烯烃和苯乙炔等参与的串联反应在吡咯单环和稠环衍生物合成中的应用进展，并对其未来发展进行了展望。参考文献49篇。

烯胺酮(酯); 串联反应; 吡咯衍生物; 研究进展; 综述

串联反应是将多步反应或多个反应组分置于同一个反应容器中进行，第一步生成的中间体无需分离提纯，可直接进行下一步反应得到最终产物。串联反应具有原子经济性、环境友好和易于操作等特点。随着社会经济快速发展，环境保护问题日益严峻，人们对“绿色化学”与“原子经济性”日益重视。串联反应作为多样性导向合成的有效方法，成功应用于不对称反应和杂环分子合成，在构建复杂分子[1-2]，特别是构建具有光学活性的天然产物和稠杂环骨架[3]中有广泛应用。

烯胺酮(酯)是经典的有机化合物之一，最早由Greenhill[4]提出。该类化合物结构中含有N—C=C—Z(Z=COR, CO2R)共轭结构，也称为β-氨基-α,β-不饱和酮(酯)。从结构上看，烯胺酮(酯)兼具烯胺的亲核性和烯酮的亲电性，能发生烯醇-酮式互变和烯胺-亚胺互变，可以作为1,3-偶极子参与1,3-偶极环加成反应[5]，也可与α,β-不饱和化合物进行Michael加成、环合等串联反应[6]。由于烯胺酮(酯)具备作为多位点合成子的功能，合成工作者深入研究了其理化性质[7]和在合成杂环化合物中的应用[8-9]。

2006年，李明等[10]详细分析了烯胺酮的4种可能构象，并综述了烯胺酮经典合成方法及其在单杂环化合物合成中的应用。2014年，万结平等[11]综述了基于N,N-二甲基烯胺酮与不同胺基亲核试剂发生交叉胺化过程的多组分串联反应，重点介绍了其在1,4-二氢吡啶、吡啶等杂环合成中的应用进展。2016年，Wan等[12]综述了N,N-二甲基烯胺酮结构中C—N键交叉胺化、C=C双键打开和原位生成烯胺酮参与串联反应的研究进展。

虽然烯胺酮(酯)在串联反应中的研究已取得了诸多成果，但其参与的串联反应在合成杂环母体结构多样性方面的应用仍然有限，现有综述鲜有其用于吡咯骨架的报道。已有串联反应构建吡咯衍生物的综述，主要以烯胺酮(酯)作为关键中间体形式出现，如1,3-二羰基类、丙炔酸酯类化合物与苯胺等直接形成烯胺酮(酯)，继而与相应原料进行环合得到吡咯骨架。在产物结构上，以吡咯单环为主。近年来，虽然逐渐出现了烯胺酮(酯)烯丙位C(sp3)—H键活化、分子内串联环化、与炔烃串联氧化环化等反应的报道，但尚没有相关文献总结烯胺酮(酯)直接参与的该类反应在稠环吡咯衍生物构建中的应用。因此，本文从反应底物的类型出发，综述了烯胺酮(酯)与邻二羰基化合物，β-硝基烯烃和苯乙炔等参与的串联反应在吡咯单环和稠环衍生物合成中的应用进展，并对其未来发展进行了展望。

1 与邻二羰基化合物的串联反应

1.1 烯胺酮(酯)与苯甲酰甲醛的串联反应

烯胺酮(酯)作为重要的有机合成砌块，常应用于杂环(如吡啶[13]、嘧啶[14]、呋喃[15]、吡唑[16]等)的合成。吡咯环作为最常见的五元杂环之一，广泛存在于Atorvastain, Corrole, Zomepirac和Sunitinib等天然产物和药物分子结构中(Chart 1)。吡咯骨架构建一直是合成化学的研究热点，经典的Paal-Knorr和Hantzsch吡咯合成方法持续受到化学工作者的关注和改进。烯胺酮(酯)通过与各种邻二羰基化合物，如苯甲酰甲醛、靛红、茚三酮等串联反应合成吡咯衍生物。这些邻二羰基化合物具有独特的邻位羰基结构，可与各种亲核试剂反应构建不同的杂环骨架。

Chart 1

烯胺酮(酯)参与串联反应用于吡咯单环合成的报道相对较少。2013年，Tu等[17]报道了一种在微波辅助和醋酸催化下，烯胺酮、苯甲酰甲醛、吲哚参与的串联反应，合成了多取代吡咯衍生物(4, Scheme 1)，收率66%～89%。

Scheme 1

2016年，Padmini等[18]报道了苯甲酰甲醛、丙二腈、烯胺酯的三组分串联反应(Scheme 2)，研磨条件下不加入溶剂和催化剂，依次经Knoevenagel反应、Michael加成和分子内环化，10 min内完成反应得到吡咯衍生物(7)，收率70%～84%。值得注意的是，烯胺酯取代基R为对位取代的芳基时，倾向于得到四氢吡啶衍生物(8)，收率70%～85%，没有检测到吡咯环产物。

Scheme 2

Scheme 3

报道较多的是吡咯稠环的合成。2012年，Tu等[19]报道了环烯胺酮、苯甲酰甲醛和醋酸的三组分反应合成吡咯稠环衍生物(11)的方法。在微波辅助下，20～30 min完成反应，实现烯丙位C(sp3)—H键活化。醋酸既作为溶剂和质子源，又作为亲核试剂参与反应。根据烯胺酮底物R1结构的不同，分别得到吡咯稠环和双吲哚环的产物。可能的反应机理为：首先，烯胺酮的碳作为第一亲核位点，进攻酸催化活化的苯甲酰甲醛；继而发生脱水缩合、亚胺异构化以及分子内环化得到中间体(A)； A与乙酸反应得到吡咯稠环(11)，收率76%～89%。 R1为氢时，A可以脱水芳构化得到吲哚中间体(12); 12与A反应得到双吲哚骨架(13, Scheme 3)，收率40%～54%。

由于醋酸的亲核性相对较弱，在上述反应基础上通过加入不同的亲核试剂，化学工作者开发了一系列亲核试剂修饰的吡咯稠环衍生物。2012年，Tu等[20]报道了硫酚、烯胺酮、苯甲酰甲醛的三组分反应。硫酚作为亲核试剂，通过控制加料顺序，选择性地合成了不同位置硫酚取代吡咯稠环。同年，Tu等[21]用苯胺替代醋酸，通过控制环烯胺N上取代基的大小，选择性地得到吲哚环3-位或7-位取代产物，在拓展底物时意外实现了烯胺酮N-芳基化。2013年，该课题组[22]还报道了吲哚、烯胺酮、苯甲酰甲醛的三组分反应，一锅法区域选择性地得到C(3)-位取代的双吲哚衍生物的同时，没有合成吲哚C(2)-位取代产物。

当亲核试剂为活性亚甲基时，则出现了与上述反应机理不同的路径。2013年，Shi等[23]报道了烯胺酮、苯甲酰甲醛、4-羟基香豆素的三组分反应。以乙醇为溶剂，在无催化剂条件下得到吡咯稠环(15)，收率72%～94%。烯胺酮的烯丙位没有出现C(sp3)—H键活化的现象。通过单晶衍射确证产物结构后，作者提出了与Tu[19]不同的反应机理。首先，4-羟基香豆素和苯甲酰甲醛发生Knoevenagel缩合得到中间体(16); 16依次与烯胺酮发生Michael加成，亚胺烯胺互变及分子内缩合脱水，最终得到目标产物(Scheme 4)。

Scheme 4

Scheme 6

1.2 与靛红的串联反应

靛红早在1841年即实现人工合成，具有良好的生物活性，是中药青黛的主要成分。靛红分子内具有邻二羰基结构，可以提供亲电位点参与串联反应，在合成螺环化合物方面已有广泛应用[24]。烯胺酮与靛红参与的串联反应用于合成吡咯衍生物报道，主要集中在吡咯并吖啶和吡咯并喹啉衍生物。2012年，Shi等[25]首次报道了L-脯氨酸催化下靛红、烯胺酮参与的两组分串联反应，该反应成功构建了吡咯[2,3,4-kI]吖啶-1-酮衍生物(Scheme 5)。在L-脯氨酸催化下活化靛红C(3)-位羰基，经分子内环化、脱水后得到产物(18)，收率78%～93%。当R为H时会发生芳构化，得到吡咯吖啶衍生物(19)，收率76%～84%。

2013年，Li等[26]进一步研究了靛红、烯胺酮以及两分子丁炔二酸二甲酯的串联反应。以异丁酸作催化剂，经历[3+2]/[4+2]/[2+2+2+1]/[2+2]环化一次性构建4个环，实现烯胺酮烯丙位C(sp3)—H键活化，得到产物(22)，收率45%～64%。 R为H，底物为丙炔酸甲酯时，发生[5+2]环加成得到多环化合物(24, Scheme 6)，收率40%～55%。

吡咯并喹啉衍生物是一类具有抗疲劳、抗炎等生物活性的分子骨架。2011年，Lin等[28]报道了烯胺酮和靛红的串联反应。该反应合成了咪唑并吡咯并喹啉衍生物(27, Scheme 7)，首次实现了烯胺酮N(1), C(3)亲核位点和C(1)羰基亲电位点同时参与反应，收率78%～94%。烯胺酮氮杂环大小对收率影响较大，七元环收率普遍高于五元环。

2015年，Yu等[29]报道了三氟乙酸催化下，烯胺酮、取代苯胺、靛红三组分反应合成吡咯[3,4-c]喹啉-1-酮衍生物(30, Scheme 8)的方法，收率60%～80%。该反应的特点在于最后阶段吡咯环的亚甲基碳正离子接受二甲胺给出的H-的过程。中间体(31)与靛红反应时，排除二甲胺存在，仍能以20%收率得到产物。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

2016年，Yu等[30]报道了TMSCl催化下烯胺酮、靛红的两组分串联反应，得到吡咯烷酮5-位上双键修饰产物(34, Scheme 9)。由于双键易于衍生化的特点，可以用高锰酸钾将双键氧化成羰基，进一步丰富了吡咯[3,4-c]-喹啉-1-酮衍生物的多样性。该方法对于芳基取代的烯胺酮有较好的底物适用性，收率31%～91%，但脂肪链取代的烯胺酮对应的收率普遍较低。

2016年，Yu等[31]报道了乙酸催化下烯胺酮、靛红、乙酸的三组分反应，合成了吡咯[3,4-c]-喹啉-1-酮(36)，收率52%～86%；用硫酸氢钾替代乙酸催化，产物为螺环吲哚产物(38, Scheme 10)，收率53%～88%。醋酸的用量可以控制两种产物的比例，醋酸用量为10.0 eq时，产物为36。此外，其它的有机酸，如三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸的催化效果均不如醋酸。作者认为酸的亲核性和pKa值对收率有显著影响。三氟乙酸催化时，亲核性过低，导致反应产生的水进一步参与反应，得到吡咯酮5-位羟基取代产物。若溶剂为甲醇，则得到甲氧基取代产物。

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

1.3 与茚三酮/苊醌的串联反应

茚三酮具有与苯甲酰甲醛相似的亲电中心，分子本身具有双环结构，应用于烯胺酮的串联反应时，可以构建吡咯稠环衍生物。2012年，Tu等[32]报道了微波辅助下茚三酮、烯胺酮串联反应合成茚并[1,2-b]吲哚衍生物(42, Scheme 11)。醋酸酐作为催化剂，催化活性优于醋酸，并发生烯胺酮甲基迁移、芳构化现象，没有观察到烯胺酮烯丙位活化后取代产物；在醋酸催化下芳胺作为亲核试剂，则得到另一种茚并[1,2-b]吲哚衍生物43，收率67%～86%。进一步研究发现，该串联反应可以生成不同结构的产物。 2014年，Tu等[33]采用三氟乙酸和醋酸共催化，茚三酮发生开环反应得到异色烯[4,3-b]吲哚衍生物(46, Scheme 12)，收率76%～85%。

Scheme 14

Scheme 15

2014年，Muthusaravanan等[34]报道了研磨条件下烯胺酮参与的多组分合成茚酮并二氢吡咯衍生物的反应(49, Scheme 13)。醋酸催化下研磨5～8 min即可完成反应。结果表明，有溶剂存在时收率降低(84%～96%)。形成中间体后，受空间位阻影响，倾向于得到同侧双羟基产物，具有很高的区域选择性与立体选择性。

近年来，关于苊醌与烯胺酮参与的串联反应合成吡咯衍生物也有报道。Shi等[35]开发了L-脯氨酸催化和乙醇回流条件下，烯胺酮、苊醌、巴比妥酸衍生物的三组分串联反应，合成了四氢苊并[1,2-b]吲哚酮衍生物。反应结束后，只需经过简单的乙醇淋洗即可得到高纯度产物。2015年，Lin等[36]报道了Et3N催化和乙醇回流条件下苊醌、烯胺酮的两组分串联反应，得到苊并[1,2-b]吲哚衍生物(52, Scheme 14)，收率82%～93%。酸催化下可以继续发生羟基质子化脱水，醇作为亲核试剂发生SN1反应，得到苊并[1,2-b]吲哚衍生物(53)，收率80%～90%。

2016年，Li等[37]报道了类似的串联反应。微波辅助，醋酸酐催化下，通过控制烯胺酮C(5)-和C(6)-位碳原子上的取代基，选择性合成了苊并[1,2-b]吲哚衍生物(55, Scheme 15)。当R3=R4=H时，发生环烯胺酮芳构化，得到产物(56)，收率64%～85%。

β-硝基烯烃是一类重要的合成子，硝基有很强的拉电子效应，是很好的Michael受体，并且由于硝基的易转化性，β-硝基烯烃已经被广泛应用于含氮类化合物的合成。Rueping等[38]首次报道了烯胺酮、β-溴代硝基苯乙烯的串联反应。以H2O为溶剂，无催化剂参与合成吡咯衍生物(59, Scheme 16)，收率72%～85%，符合绿色化学要求。鉴于F在药物理化性质、药代动力学等方面的重要作用，作者重点研究了β-溴代硝基苯乙烯芳环C(4)-位F取代底物的反应活性，结果显示对于直链和环烯胺酮(酯)均有良好的适用性。

Scheme 16

β-溴代硝基苯乙烯中由于卤素的存在，一定程度上存在污染较大的问题。Guan等[39]报道了1-苯基-2-硝基丙烯与烯胺酯的串联反应。在甲醇中于120 ℃反应14 h合成了多取代吡咯环化合物(62, Scheme 17)，收率30%～92%。反应对烯胺酯具有良好的适用性，对烯胺酮适用范围有限，仅有一种烯胺酮(R1=CH3)参与反应的报道，收率58%。 2013年，Guan等[40]将Blaise中间体引入1-苯基-2-硝基丙烯与烯胺酮的串联反应，在FeCl3催化下反应20 h，成功实现NH吡咯环的构建，对烯胺酯β-位上芳环取代、烷基链取代均有较好的适用性。

Scheme 17

2013年，Lei等[41]以Ag2CO3和DBU共催化，烯胺酯、苯乙炔参与的串联反应，经历端炔C—H键氧化、交叉偶联、亚胺烯胺互变、分子内环化合成了多取代吡咯衍生物(65, Scheme 18)，收率37%～84%。该反应具有高度专一性，Ag2CO3可防止苯乙炔发生自身偶联。

2016年，You等[42]进一步研究了金催化烯胺酯、苯乙炔参与的串联反应(Scheme 19)。反应经历炔烃C—H键氧化、C—H键交叉偶联、分子内环化、吡咯C(3)-位炔基化等过程，在吡咯环上成功引入苯乙炔基团，收率39%～74%。机理研究表明，只有端炔才能发生反应。此外，吡咯环与苯乙炔衍生物(66)反应也没有得到相应产物，表明该反应不是通过先形成吡咯环，再进行吡咯C(3)-位炔烃化，而是在先生成关键中间体(A)后，继续与苯乙炔偶联形成中间体(B)，再脱去一价金离子得到产物。

2016年，You等[43]报道了一种基于氨基酸酯、烯胺酯参与的两组分串联反应。采用二价铜离子催化，首次实现氨基酸酯羰基α-位C(sp3)—H键活化，并发生交叉偶联、分子内环化，得到多取代吡咯衍生物(71, Scheme 20)，收率51%～86%。氨基酸酯结构中引入2-羰基吡啶基团有助于捕获催化剂，作为定位基团使得N邻位C(sp3)—H键活化，具有良好的底物适用性，甚至采用联二烯胺酯参与反应，也能得到相应产物。而在采用FeCl3·6H2O催化、DTBP作氧化剂时，则得到多取代3-氨基吡咯衍生物(72)，收率55%～95%。其他Lewis酸，如AlCl3, ZnCl2和Zn(OTf)2均不能催化该反应，FeCl3·6H2O和DCE的组合显示了反应特异性。机理研究表明，在FeCl3·6H2O催化体系中加入自由基捕获剂(TEMPO)后，收率明显下降，可能经历了自由基历程。

烯胺酮(酯)参与串联反应合成吡咯衍生物在构建复杂分子骨架方面也取得了较大发展。苯甲酰甲醛、靛红、茚三酮、β-硝基烯烃等在该类串联反应中被广泛使用，近年来，其他种类烯胺酮(酯)参与的串联反应也有所报道。2014年，Li等[44]道了ZnCl2催化烯胺酮与呋喃甲醇衍生物的串联反应。首次利用烯胺酮C(2)-位点亲核性进攻呋喃甲醇C(5)-位点，继而发生Piancatelli重排、分子内Michael加成，得到环戊二烯并[b]吡咯衍生物(75, Scheme 21)，收率53%～94%。该反应解释了Piancatelli重排亲核碳进攻机理，反应对呋喃甲醇底物适用性有限，R1基团为正丁基或氢取代时反应不能发生。

2016年，Nguyen等[45]研究了2-氨基-1,4-萘醌、溴乙酰苯吡啶盐、芳醛的串联反应，实现一锅法在萘醌上引入吡咯环(Scheme 22)。

2016年，Deng等[46]报道了I2催化烯胺酯与联烯酸酯的两组分串联反应，经历Michael加成、氧化环化得到多取代吡咯衍生物(82, Scheme23)。相比于之前的合成方法，只需催化量的I2即可完成转化，可适用于不对称取代的联烯酸酯。

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

Scheme 24

烯胺酮分子内串联环化方面也有所发展。2016年，Cui等[47]报道了KOH催化下烯胺酮分子内环化构建N-(2-吡啶基)吡咯衍生物的方法。与之前的方法需要事先加入吡啶不同，首次实现非金属催化下同时构建吡咯、吡啶环。KOH/CH3CN的组合实现产物的化学选择合成，只得到化合物 (84, Scheme 24)，收率28%～91%。烯胺酮底物结构对产物影响较大，R1为叔丁基时反应失去选择性，收率28%。若端炔上的氢替换成对甲氧基苯基或甲基时，只能得到吡咯环(85)。

烯胺酮(酯)结构中富电子的烯胺与吸电子的羰基(酯基)相连，使得双键进一步极化，作为多位点的有机合成子，参与的串联反应在构建杂环骨架方面已获得长足的发展。苯甲酰甲醛、茚三酮、苊醌在吡咯稠环骨架修饰上被广泛应用，实现了吲哚环、吡咯并吖啶环、吡咯并喹啉环、苊并[1,2-b]吲哚环等骨架的合成；烯胺酯在Ag或Au催化下实现了烯胺酯α-位C(sp2)—H键与苯乙炔β-位C(sp)—H键交叉偶联/环化；β-硝基烯烃在绿色合成吡咯环上也有所发展，无论是合成方法还是分子结构多样性都得到了极大丰富。近年，烯胺酮(酯)作为关键中间体参与串联反应合成吡咯衍生物方面也获得了很大进展，如：丁炔二酸二酯类、丙炔酸酯类化合物与二级胺反应直接生成烯胺酯参与串联反应[48]，进一步丰富了烯胺酮(酯)的应用范围。

但是，我们也应该看到目前该领域所面临的挑战。从反应形式上来看，烯胺酮亲电性的羰基、C(sp2)-N(tert)位点以及亲核性的α-碳位点参与的串联反应已有大量报道，但对于C=C双键[49]断裂后两个碳原子同时参与反应的研究相对较少；对于烯胺酮α-位或β-位上C—H键活化后与相应试剂交叉偶联参与的串联反应，目前也仅有几例相关报道，有待进一步扩展。从分子结构上来看，如何更加方便、有效的通过串联反应在吡咯结构上引入炔基、吡啶基等基团，实现吡咯结构修饰，也值得化学工作者更深入的研究。

烯胺酮(酯)以其丰富的反应特性长久以来都是化学研究的热点，相信在不久的将来，更加新颖、有效的应用烯胺酮(酯)构建杂环衍生物方法会被逐渐发现，并在有机合成领域发挥其潜在的作用。

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《合成化学》致谢审稿专家

在过去的半年中，以下专家学者为《合成化学》的学术质量把控提供了重要帮助(排名不分先后)：

邓志勇 张晓梅 彭 林 陈永正 徐小英 王启卫 白 威 严思明 张 瑞 于晓荣

李小可 焦利宾 刘 举 郑玉国 郑欣梅 周 英 刘雄利 尹志伟 周晓靓 吴 琴

张 昭 金 灿 张 敏 吴杰颖 刘 霞 杨建新 刘新华 张淑华 焦 锐 钱 广

徐 峰 薛 伟 李邦玉 伍 勇 王平保 吴永平 王健春 胡 育 曹志凌 葛洪玉

李春霞 徐 亮 何 菱 黄青春 李公春 黄焰根 卢久富 吴丽颖 关 磊 张 建

敖桂珍 王 京 毛泽伟 张 磊 杨 鹏 汪鹏飞 杨 鹏 史大斌 崔汉峰 蔡志强

左胜利 黄 雁 丁 瑜 王 锋 白跃飞 徐 鉴 路德待 宋冰蕾 张东峰 毛武涛

佘世雄 涂国刚 杨雪梅 杨 铭 吴 燕 乐传俊 刘进兵 魏梦雪 宋 颢 尹晓刚

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王 凯 郭其祥 张来军 刘 杰 薛志勇 倪士峰 郑广兵 杨尊华 刘 波 禹兴海

梁兴华 袁泽利 蔡志彬 王晓玲 梁作芹

特此致谢！

《合成化学》编辑部

Research Progress in The Synthesis of Pyrrole Derivatives by Domino Reaction of Enamine(Enamioesters)

FU Hong-liang, WANG Hui, WU Yi-bing, LING Fei, ZHONG Wei-hui*

(Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

As multi-site organic synthons, enamines or enamioesters have been broadly employed in the synthesis of pyrrole derivativesviadomino reaction. The research progress of enamines(enamioesters) in the synthesis of pyrrole monoheterocycles and fused heterocycles through domino reaction withortho-dicarbonyl compounds,β-nitroalkenes or phenylacetylenes was reviewed with 49 references. The outlook was briefly described as well.

enamine(enamioester); domino reaction; pyrrole derivative; research progress; review

2017-02-14; 修改日期： 2017-06-20

国家自然科学基金资助项目(21676253)

傅鸿樑(1991-) ，男，汉族，浙江绍兴人，硕士研究生，主要从事手性药物及中间体的合成研究。 E-mail: elijah7119@163.com

钟为慧，教授，博士生导师， E-mail: weihuizhong@zjut.edu.cn

O626.13

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17024