β-羰基酸与N-Boc靛红亚胺的脱羧Mannich反应合成3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物

崔宝东, 袁昌伦, 单 静, 陈永正(遵义医学院 药学院, 贵州 遵义 563000)

·研究论文·

β-羰基酸与N-Boc靛红亚胺的脱羧Mannich反应合成3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物

崔宝东, 袁昌伦, 单 静, 陈永正*
(遵义医学院 药学院, 贵州 遵义 563000)

以5 mol%辛克宁衍生的手性双功能硫脲叔胺为催化剂，β-羰基酸和N-Boc靛红亚胺为原料，经脱羧Mannich反应合成了14个3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物，收率73%～99%，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)确证。

有机催化;N-Boc靛红亚胺; Mannich反应; 3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚; 合成

3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚是构成部分天然生物碱和药物活性分子的重要结构单元。含此类杂环骨架的化合物大多具有良好的生理活性和潜在的药用价值[1-4]。因此，研究3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚类化合物的合成方法学，实现其高效合成对于研发新型先导药物具有较大的实际意义。

目前，合成3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚类化合物的方法已有诸多报道，主要包括基于靛红亚胺的亲核加成反应[5-9]，3-单取代氧化吲哚的胺化反应[5,7]以及3-单取代氨基氧化吲哚参与的反应[10-12]。但有机小分子催化β-羰基酸与N-Boc靛红亚胺的脱羧Mannich反应，用于合成3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物的研究还未见报道。

基于此，本文以5 mol%辛克宁衍生的手性双功能硫脲叔胺(4h)为催化剂，N-Boc靛红亚胺(1)和β-羰基酸(2)为原料，经脱羧Mannich反应合成了14个3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚衍生物(3a～3n, Scheme 1)，收率73%～99%，其结构经1H NMR,13C NMR与HR-MS(ESI)确证。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Agilent-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Waters Xevo G2 QTOF型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3的合成通法

在硬质反应管中加入5 mol%4h 2.8 mg, 1 0.1 mmol, 2 0.15 mmol和CH2Cl21.0 mL，搅拌下于25 ℃反应12 h(TLC监测)。经硅胶柱层析[梯度洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/4～1/2)纯化得3。

[1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3a): 白色泡沫状固体，收率98%;1H NMRδ: 1.25(s, 9H), 3.27(s, 3H), 3.33(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.60(d,J=16.8 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.84(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.90～6.94(m, 1H), 7.22～7.26(m, 1H), 7.34～7.39(m, 3H), 7.49～7.53(m, 1H), 7.76(d,J=7.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 26.7, 28.1, 43.8, 60.0, 80.2, 108.3, 122.7, 124.1, 128.2, 128.7, 129.1, 129.9, 133.8, 136.5, 143.4, 154.1, 176.0, 197.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H24N2O4Na{[M+Na]+}403.162 8, found 403.163 2。

[1,5-二甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3b): 淡黄色油状液体，收率89%;1H NMRδ: 1.28(s, 9H), 2.20(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.31(d,J=16.7 Hz, 1H), 3.58(d,J=16.3 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 6.73(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.04(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.38～7.41(m, 2H), 7.52～7.56(m, 1H), 7.77～7.79(m, 2H);13C NMRδ: 21.1, 26.8, 28.2, 43.9, 60.2, 80.3, 108.0, 125.1, 128.3, 128.7, 129.3, 129.9, 132.3, 133.9, 136.6, 141.0, 154.1, 176.0, 197.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O4Na{[M+Na]+}417.178 5, found 417.178 4。

[5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3c): 白色泡沫状固体，收率73%;1H NMRδ: 1.28(s, 9H), 3.26(s, 3H), 3.31(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.59(d,J=15.7 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 6.43(s, 1H), 6.74～6.79(m, 2H), 6.99(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.37～7.41(m, 2H), 7.51～7.55(m, 1H), 7.77～7.79(m, 2H);13C NMRδ: 26.8, 28.2, 43.8, 55.9, 60.5, 80.3, 108.7, 111.5, 113.7, 128.3, 128.8, 131.1, 133.9, 136.6, 136.8, 154.1, 156.0, 175.7, 197.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O5Na{[M+Na]+}433.173 4, found 433.174 3。

[5-氟-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3d): 白色泡沫状固体，收率98%;1H NMRδ: 1.30(s, 9H), 3.28(s, 3H), 3.32(d,J=17.2 Hz, 1H), 3.67(d,J=17.1 Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 6.75～6.78(m, 1H), 6.93～6.98(m, 1H), 7.19～7.21(m, 1H), 7.39～7.43(m, 2H), 7.53～7.57(m, 1H), 7.80(d,J=7.1 Hz, 2H);13C NMRδ: 26.8, 28.2, 43.9, 60.2, 80.6, 108.9, 112.8(d,J=25.4 Hz, 1C), 115.3(d,J=23.4 Hz, 1C), 128.2, 128.9, 131.4, 134.1, 136.3, 139.5, 154.1, 159.3(d,J=239.6 Hz, 1C), 175.9, 197.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4FNa{[M+Na]+}421.153 4, found 421.153 0。

[5-溴-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3e): 淡黄色油状液体，收率78%;1H NMRδ: 1.31(s, 9H), 3.27(s, 3H), 3.31(d,J=17.2 Hz, 1H), 3.66(d,J=17.1 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 6.73(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.37～7.44(m, 3H), 7.53～7.58(m, 2H), 7.80～7.82(m, 2H);13C NMRδ: 26.9, 28.3, 44.0, 59.9, 80.7, 109.8, 115.5, 127.6, 128.3, 128.9, 131.9, 132.0, 134.1, 136.3, 142.6, 154.1, 175.6, 197.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4BrNa{[M+Na]+}481.073 3, found 481.073 6。

[6-氯-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3f): 白色固体，收率96%;1H NMRδ: 1.30(s, 9H), 3.27(s, 3H), 3.30～3.35(m, 1H), 3.64(d,J=16.8 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.85～6.86(m, 1H), 6.90～6.93(m, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.39～7.44(m, 2H), 7.53～7.58(m, 1H), 7.78～7.81(m, 2H);13C NMRδ: 27.0, 28.2, 43.8, 59.6, 80.6, 109.1, 122.6, 125.3, 128.3, 128.9, 134.1, 134.9, 136.3, 144.8, 154.1, 176.1, 197.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4ClNa{[M+Na]+}437.123 9, found 437.124 3。

[7-氟-1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3g): 白色固体，收率93%;1H NMRδ: 1.30(s, 9H), 3.34(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.50(d,J=2.3 Hz, 3H), 3.58(d,J=16.7 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 6.83～6.88(m, 1H), 6.95～7.00(m, 1H), 7.14(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.38～7.42(m, 2H), 7.53～7.57(m, 1H), 7.78(d,J=7.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 28.2, 29.3, 43.8, 60.1, 80.6, 117.2(d,J=19.2 Hz, 1C), 119.9(d,J=3.2 Hz, 1C), 123.3(d,J=6.3 Hz, 1C), 128.3, 128.8, 130.1(d,J=8.3 Hz, 1C), 132.9, 134.1, 136.4, 147.8(d,J=242.4 Hz, 1C), 154.1, 175.8, 197.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4FNa{[M+Na]+}421.153 4, found 421.153 0。

[1-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-7-三氟甲基-吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3h): 白色固体，收率76%;1H NMRδ: 1.26(s, 9H), 3.33(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.48(s, 3H), 3.61(d,J=16.4 Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 7.00～7.04(m, 1H), 7.38～7.43(m, 2H), 7.54～7.61(m, 3H), 7.77～7.79(m, 2H);13C NMRδ: 28.2, 29.5, 44.0, 58.6, 80.8, 112.6(q,J=32.8 Hz, 1C), 122.1, 125.0, 127.1(q,J=6.0 Hz, 1C), 127.6, 128.3, 128.9, 132.7, 134.2, 136.4, 141.4, 153.9, 177.0, 197.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H23N2O4F3Na{[M+Na]+}471.150 2, found 471.151 8。

[1-乙基-2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3i): 白色固体，收率86%;1H NMRδ: 1.29～1.35(m, 12H), 3.30(d,J=16.7 Hz, 1H), 3.64～3.78(m, 2H), 3.91～3.86(m, 1H), 6.36(s, 1H), 6.87(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.23～7.27(m, 1H), 7.38～7.42(m, 3H), 7.52～7.55(m, 1H), 7.78～7.80(m, 2H);13C NMRδ: 12.6, 28.3, 35.2, 43.9, 60.0, 80.3, 108.5, 122.5, 124.5, 128.3, 128.8, 129.1, 130.2, 133.9, 136.6, 142.6, 154.2, 175.6, 197.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O4Na{[M+Na]+}417.178 5, found 417.178 9。

[2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-1-苯基吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3j): 白色固体，收率99%;1H NMRδ: 1.34(s, 9H), 3.52(d,J=16.9 Hz, 1H), 3.83(d,J=16.8 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.83(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.96～7.00(m, 1H), 7.17～7.20(m, 1H), 7.40～7.44(m, 3H), 7.48(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.51～7.57(m, 5H), 7.84(d,J=8.1 Hz, 2H);13C NMRδ: 28.3, 44.3, 60.1, 80.5, 109.6, 123.2, 124.6, 126.8, 128.2, 128.3, 128.8, 129.0, 129.7, 133.9, 134.8, 136.6, 143.9, 148.1, 154.3, 175.7, 197.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C27H26N2O4Na{[M+Na]+}465.178 5, found 465.179 3。

[(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-苯并-2,3-二氢噻吩-3-基)]氨基甲酸叔丁酯(3k): 白色固体，收率86%;1H NMRδ: 1.40(s, 9H), 3.47(d,J=17.8 Hz, 1H), 3.68(d,J=17.8 Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 7.20～7.24(m, 1H), 7.29(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.44～7.48(m, 2H), 7.52～7.56(m, 1H), 7.58～7.62(m, 1H), 7.87～7.91(m, 3H);13C NMRδ: 28.3, 46.7, 72.0, 81.2, 124.1, 125.1, 127.6, 128.4, 128.7, 129.0, 134.4, 135.9, 136.2, 151.0, 153.9, 197.7, 198.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H21NO4SNa{[M+Na]+}406.108 3, found 406.107 8。

[3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-2-氧化吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3l): 白色固体，收率99%;1H NMRδ: 1.27(s, 9H), 3.25(d,J=16.5 Hz, 1H), 3.29(s, 3H), 3.48(d,J=16.1 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 6.58(s, 1H), 6.84～6.87(m, 3H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.23～7.27(m, 1H), 7.33(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.74～7.76(m, 2H);13C NMRδ: 26.8, 28.2, 43.2, 55.6, 60.2, 80.2, 108.3, 113.9, 122.8, 124.3, 129.1, 129.7, 130.2, 130.8, 143.3, 154.1, 164.2, 176.2, 196.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O5Na{[M+Na]+}433.173 4, found 433.174 6。

[3-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-2-氧化吲哚啉-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3m): 白色固体，收率88%;1H NMRδ: 1.27(s, 9H), 3.28(s, 3H), 3.29(d,J=16.6 Hz, 1H), 3.59(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 6.85(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.92～6.96(m, 1H), 7.03～7.07(m, 2H), 7.24～7.28(m, 1H), 7.35(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.79～7.82(m, 2H);13C NMRδ: 26.8, 28.2, 43.7, 60.2, 80.4, 108.4, 116.0(d,J=21.9 Hz, 1C), 122.8, 124.2, 129.2, 129.8, 131.1(d,J=9.5 Hz, 1C), 133.0(d,J=2.9 Hz, 1C), 143.4, 154.1, 166.2(d,J=255.0 Hz, 1C), 176.0, 195.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C22H23N2O4FNa{[M+Na]+}421.153 4, found 421.153 1。

{1-甲基-3-[2-(2-萘基)-2-氧代乙基]-2-氧化吲哚啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(3n): 白色固体，收率88%;1H NMRδ: 1.29(s, 9H), 3.32(s, 3H), 3.47(d,J=16.8 Hz, 1H), 3.73(d,J=16.3 Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.87(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.92～6.95(m, 1H), 7.24～7.28(m, 1H), 7.41(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.51～7.54(m, 1H), 7.57～7.61(m, 1H), 7.83～7.90(m, 4H), 8.25(s, 1H);13C NMRδ: 26.8, 28.3, 43.9, 60.2, 80.4, 108.4, 122.9, 123.5, 124.4, 127.1, 127.9, 128.7, 129.1, 129.2, 129.8, 130.0, 130.6, 132.4, 133.9, 135.9, 143.4, 154.2, 176.2, 197.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H26N2O4Na{[M+Na]+}453.178 5, found 453.178 3。

2 结果与讨论

2.1 合成

为优化3的合成反应条件，以3a的合成为例(Scheme 2)，研究了催化剂4和反应时间对3a收率和ee值的影响，结果见表1。由表1可见，Entry 1～9为不同催化剂对反应的影响。无论是(R,R)-环己二胺骨架, (R,R)-1,2-二苯基乙二胺骨架还是金鸡纳碱骨架衍生的双功能硫脲，3a的ee值均较低。比较而言，在4h催化下，收率和ee值较高(97%, 9%)。DBU作催化剂，反应活性和收率均大大降低。Entry 8和Entry 10为4h用量对反应的影响。4h用量由10 mol%降低为5 mol%时，反应时间稍有延长，但收率和ee值基本不变。

表1 3a的合成反应条件优化Table 1 Optimization of reaction conditions for synthesizing 3a

aee值由手性HPLC确定，条件为:Chiralpak OJ-H,i-PrOH/hexane=10/90, flow rate 0.8 mL·min-1,λ=254 nm;b10 mol%DBU为催化剂;c4h用量为5 mol%。

综上，合成3a的较优条件为：5 mol%4h为催化剂，1 0.1 mmol, 2 0.15 mmol, CH2Cl21.0 mL，搅拌下于25 ℃反应12 h, 3a收率98%,ee值9%。

2.2 底物的适用性

在最佳反应条件下，我们考察了1的适用范围(Scheme 1)。结果表明，无论1苯环的C5-位引入给电子基团还是吸电子基团，合成的3-氨基氧化吲哚化合物(3b～3e)收率均较高(73%～98%)。在1苯环的C6-位引入氯原子时，3f收率96%。我们还考察了1苯环的C7-位取代基对反应的影响。结果表明，在C7-位引入取代基对反应影响较小，3g和3h收率分别为93%和76%。

其次，我们考察了1的N1-位取代基对反应的影响。1的N1-位取代基由甲基转换为乙基或苯基，反应可以顺利进行，产物收率较高(3i, 86%和3j, 99%)。值得注意的是，当将1的N1-位取代基更换为硫原子时(1k)，该反应体系仍然适用，产物收率较高(3k, 86%)。

最后，我们考察了2的适用范围。无论是给电子基团取代还是吸电子基团取代的2，均能以较高收率合成相应的Mannich加成反应产物(3l, 99%和3m, 88%)。含大位阻取代基的底物(2d)也适用于该反应体系，3n收率88%。

通过辛克宁衍生的手性双功能硫脲叔胺催化剂催化β-羰基酸与N-Boc酮亚胺的脱羧Mannich反应，合成了一系列3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚类化合物的有效合成，相应产物的收率高达99%。本研究为3-氨基-3,3′-二取代氧化吲哚类化合物合成提供了一种可供选择的方法。

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《合成化学》诚邀审稿专家

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《合成化学》编辑部

Synthesis of 3-Amino-3,3′-disubstituted Oxindole Derivatives by The Decarboxylic Mannich Reaction ofβ-Carbonyl Acids andN-Boc Isatin Imines

CUI Bao-dong, YUAN Chang-lun, SHAN Jing, CHEN Yong-zheng*

(College of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, China)

An efficient decarboxylic Mannich reaction ofβ-carbonyl acids andN-Boc isatin imines with the chiral bifunctional thiourea-tertiary amine catalyst derived from cinchonine was realized. Fourteen 3-amino-3,3′-disubstituted oxindole derivatives were synthesized with yields of 73%～99%. The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI) analysis.

organocatalysis;N-Boc isatin imine; Mannich reaction; 3-amino-3,3′-disubstituted oxindole; synthesis

2017-04-19

贵州省高校优秀科技创新人才支持计划项目(黔教合KY字[2015]480)

崔宝东(1984-)，男，汉族，山东菏泽人，博士研究生，主要从事不对称催化与手性药物合成的研究。E-mail: cuibaodong85@163.com

陈永正，博士，教授， E-mail: yzchen@zmc.edu.cn

O626.2

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.08.17092