Lynch综合征相关结直肠癌患者临床特征

田 林

Lynch综合征相关结直肠癌患者临床特征

田 林

目的探讨Lynch综合征相关结直肠癌的临床特征。方法收集广州市番禺区中医院212例结直肠癌病例的临床资料与病理资料，通过免疫组化检测肿瘤组织的PMS2、MSH6、MLH1和MSH2，并结合临床资料进行统计分析。结果212例结直肠癌患者中，共19例出现了MMR蛋白表达缺失，占8.96%。其中MLHl（-）/PMS2（-）7例，MSH2（-）/MSH6（-）5例，MSH6（-）3例，PMS2（-）4例。MMR蛋白表达缺失与患者年龄、肿瘤部位有关，与性别、肿瘤分化程度、TNM分期无关。结论Lynch综合征相关结直肠癌好发于年轻患者与右半结肠。

结直肠肿瘤；遗传性非息肉性；免疫组织化学

Lynch综合征相关结直肠癌又称为遗传性非息肉性结直肠癌（hereditary nonpolyposis cancer，HNPCC），是由DNA错配修复基因（mismatch repair，MMR）缺陷导致的常染色体显性遗传病。其特征是家族性聚集，发病年龄较早，多见于右半结肠，伴同时性或异时性的肠外恶性肿瘤，特别是子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等［1］。我们借助免疫组织化学方法，对广州市番禺区中医院212例结直肠癌患者进行Lynch综合征相关结直肠癌的检测，了解该病在本地的发生率及临床特点，提高大家对这种少见肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 基本资料

收集2008至2014年在广州市番禺区中医院手术治疗的212例结直肠癌患者临床资料与病理资料，其中男性122例，女性90例。年龄32～90岁，平均年龄52.4岁。其余资料见表1。

1.2 病理检查及免疫组化

标本均经4%中性甲醛固定、石蜡包埋，连续切片，厚4μm，行常规HE及免疫组织化学EnVision法染色，免疫组化项目有PMS2、MSH6、MLH1和MSH2。试剂均购至北京中杉金桥生物技术有限公司，按产品说明步骤进行染色。每张切片内的非肿瘤肠上皮黏膜及间质内的散在淋巴细胞明确的核着色为阳性内对照，TBS代替一抗作为空白对照。

1.3 结果判断

PMS2、MSH6、MLH1和MSH2阳性信号均定位在细胞核，观察到细胞核明确着色表达判定为阳性，与核染色强弱以及阳性细胞弥漫或局灶分布无关。细胞核完全不着色判断为阴性。当出现MLHl（-）/PMS2（-）、MSH2（-）/MSH6（-）、MSH6（-）和PMS2（-）四种模式中的任何一种时，即判断为MMR蛋白丢失。

1.4 统计学分析

实验数据应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PMS2、MSH6、MLH1和MSH2免疫组化染色

阳性表达定位于细胞核，部分病例可伴有胞质微弱着色。正常肠黏膜上皮表达，尤以基底部表达明显，血管内皮细胞、浸润的部分间质细胞和淋巴细胞，以及滤泡生发中心均阳性表达。MMR蛋白检测可出现4种异常蛋白丢失表达方式，即MLHl（-）/PMS2（-）、MSH2（-）/MSH6（-）、MSH6（-）和PMS2（-）［2］。本组212例结直肠癌患者中，共19例出现了MMR蛋白丢失，占8.96%。其中MLHl（-）/PMS2（-）为7例，MSH2（-）/MSH6（-）为5例，MSH6（-）为3例，PMS2（-）为4例。

2.2 MMR蛋白丢失与临床因素分析

分析MMR蛋白表达缺失的病例与未丢失的病例之间的性别、年龄、发病部位、肿瘤分化程度与TNM分期之间的关系，具体数据见表1。分析显示，MMR蛋白表达缺失患者平均年龄52岁，而未丢失患者平均年龄67岁，差异有统计学意义。MMR蛋白表达缺失更多见于右半结肠癌，而与肿瘤分化程度、TNM分期无关。

表1 MMR蛋白丢失与临床因素分析（n）

3 讨论

Lynch综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，最早报告于1913年，1966年Lynch等将这种综合征命名为“癌症家族综合征”，1991年阿姆斯特丹会议将其命名为HNPCC，强调其遗传性及有别于家族性息肉病，2004年Bethesda标准提出继续使用Lynch综合征的命名。Lynch综合征的发病机制与MMR基因突变有关，临床上最常见的肿瘤相关MMR基因突变有PMS2、MSH6、MLH1和MSH2，突变导致蛋白失表达及功能丧失［3］。MMR基因检测是判断Lynch综合征的金标准，考虑到基因检测昂贵且费时，MMR蛋白免疫组化检测是Lynch综合征相关结直肠癌的首选检测方法［4］。

有文献报道，Lynch综合征患者患多原发结直肠癌或肠外恶性肿瘤的几率很高。最常见的肠外肿瘤有子宫内膜癌、卵巢癌、泌尿道癌等［5］。以往采用Amsterdam标准对患者进行筛查敏感性低，只有50%或更低［6］，因此，在欧美很多医院采用免疫组织化学方法对新发结直肠癌患者进行筛查Lynch综合征已为常规性检查。

本研究MMR蛋白免疫组织化学结果证实，212例结直肠癌病例中有19例出现了MMR蛋白的表达缺失，占8.96%。其中MLHl（-）/PMS2（-）有7例，MSH2（-）/MSH6（-）有5例，MSH6（-）有3例，PMS2（-）有4例，结果与文献报告相似。本研究发现，Lynch综合征相关性肠癌主要发生在≤50岁的较年轻患者，以右半结肠多见，而与肿瘤的分化程度、TNM分期无关。临床上当遇到新发较年轻的结直肠癌患者或右半结肠癌患者时，应考虑到Lynch综合征的可能，应建议做相关检测，如果证实是Lynch综合征，当应建议其家族成员进行肠镜和女性生殖道检测，以早期发现Lynch综合征相关的肿瘤。

［1］Vasen HFA，Watson P，Mecklin JP，etal.New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer（HNPCC.Lynch Syndrome）proposed by the International Collaborative group on HNPCC［J］.Gastroenterology，1999，116（6）：1453-1456.

［2］Steinke V，Engel C，Büttner R，et al.Hereditary nonpolyposis colorectal cancer（HNPCC）/Lynch syndrome［J］.Dtsch Arzteb Int，2013，110（3）：32-38.

［3］袁瑛，张苏展，郑树，等.中国人遗传性大肠癌筛检标准的实施方案［J］.中华肿瘤杂志，2004，26（3）：191-192.

［4］Moreira L，Balaguer F，Lindor N，et al.Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer［J］.JAMA，2012，308（15）：1555-1565.

［5］Wells K，Wise PE.Hereditary colorectal cancer syndromes［J］. Surg Clin North Am，2017，97（3）：605-625.

［6］Hampel H，Frankel WL，Martin E，et al.Screening for the Lynch syndrome（hereditary nonpolyposis colorectal cancer）［J］.NEngl JMed，2005，352（18）：1851-1860.

Clinical characteristics of Lynch syndrome⁃associated colorectal tumorigenesis

TIAN Lin.
DepartmentofGeneral Surgery，Panyu HospitalofChineseMedicine，Guangzhou 511470，China.

Objective To investigate the clinical features of hereditary nonpolyposis cancer（HNPCC）in Panyu District.The proteins of PMS2，MSH6，MLH1 and MSH2 in tumor tissues were detected by immunohistochemical assay.The detection results combined with clinical data were analyzed statistically.M ethods The clinical and pathological data of 212 patients with colorectal cancer were collected from Panyu DistrictHospitalofGuangzhou.Results In 212 cases of colorectal cancer，19 cases（8.96%）were found MMR protein loss，includingMLHl（-）/PMS2（-）in 7 cases，MSH2（-）/MSH6（-）in 5 cases，MSH6（-）in 3 casesand PMS2（-）in 4 cases.The lossofMMR protein in colorectal cancers was associated with the patient's age and sitesof the tumors，notwith sex，tumor differentiation and TNM staging.Conclusion The present data revealed that the Lynch syndrome occurred more often in younger patientswith the rightcolon.

colorectal tumorigenesis；hereditary nonpolyposis；immunohistochemistry

R735.3+5；R735.3+7

A

10.3969/j.issn.1009⁃976X.2017.04.009

2017-06-19）

511470广州广州市番禺区中医院普外科

田林，Email：linyukun@mail.sysu.edu.cn