体外受精-胚胎移植术后宫内合并宫外妊娠14例临床分析

苏 雁，赵 纯，凌秀凤

(南京医科大学附属妇产医院生殖医学中心，江苏 南京 210004)

体外受精-胚胎移植术后宫内合并宫外妊娠14例临床分析

苏 雁，赵 纯，凌秀凤

(南京医科大学附属妇产医院生殖医学中心，江苏 南京 210004)

目的 探讨体外受精-胚胎移植(IVF-ET)术后宫内合并宫外妊娠(HP)的发生率、影响因素、诊断、治疗及宫内胚胎的预后情况。方法 回顾性分析2011年1月至2015年12月在南京医科大学附属妇产医院生殖医学中心行胚胎移植术后发生HP的14例病例的临床资料。结果 IVF-ET助孕后HP发生率为0.31%(14/4 542)。14例HP患者中足月剖宫产9例，胎儿发育良好；早产双胎剖宫产1例，胎儿发育良好；早孕胚胎停止发育3例，均行清宫术；目前晚期妊娠1例，胎儿发育良好。结论 对于胚胎移植术后的患者应特别注意HP的发生，阴道B超对HP诊断有重要意义，一旦确诊HP应尽早手术治疗，术后注意保胎，可获得满意的妊娠结局。进行选择性单囊胚移植术在临床妊娠率降低不明显的情况下，可有效预防HP的发生。

宫内合并宫外妊娠；体外受精-胚胎移植；妊娠结局

宫内合并宫外妊娠(heterotopic pregnancy，HP)又称为宫内外复合妊娠，是指两个或多个胚胎在生殖系统内的不同部位同时发育，其中至少一个属于宫内正常妊娠，其余的为异位妊娠。HP在临床上较为罕见，自然状态下发生率为1/7 000～1/30 000[1]。近年来，随着体外受精-胚胎移植(invitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技术的广泛应用，HP发生率可达1%～3%[2]，并有增加的趋势。HP是早孕期潜在的致命性疾病，临床表现多样化，缺乏特异性，受宫内妊娠诊断的影响，容易忽略宫外妊娠存在，造成漏诊。众所周知，来生殖中心进行IVF-ET治疗的患者，都是有强烈生育要求的。如何既能保护好宫内胎儿又能正确处理异位妊娠(ectopic pregnacy，EP)病灶对于临床医生来说十分关键。现对本中心2011年至2015年胚胎移植术后发生HP的14例病例进行回顾性分析，以探讨本中心HP的发生率，及其发生的相关影响因素、诊治方法。

1临床资料

收集南京医科大学附属妇产医院生殖医学中心2011年1月至2015年12月胚胎移植术后发生临床妊娠的4 542例患者的资料，其中发生HP共14例，发生率0.31%(14/4 542)。

2结果

2.1宫外妊娠患者一般资料

14例HP患者中原发不孕5例、继发不孕9例；有宫外孕史患者6例、无宫外孕史8例；助孕指征中输卵管因素12例、其他因素2例；新鲜周期移植8例、解冻周期移植6例；14例患者均移植2～3枚胚胎，其中移植第3天胚胎11例、第5天胚胎3例。所有患者均在移植后14天查血人绒毛膜促进性腺激素(hCG)阳性，于移植后28天左右常规行阴道B超检查证实临床妊娠，见表1。

表1 一般助孕资料

2.2临床表现

HP典型症状有腹痛、阴道不规则出血、腹膜刺激症状和子宫增大。本研究中14例患者的确诊时间在移植后21～58天，首发症状阴道流血5例，下腹痛4例，阴道流血伴下腹痛2例，无明显症状仅阴道B超发现3例。

2.3辅助诊断方式

超声检查，特别是经阴道彩色超声是诊断异位妊娠病灶的重要依据[3]。HP的异位病灶超声表现分为直接征象和间接征象。直接征象包括可见异位妊娠的妊娠囊、卵黄囊甚至胚芽和胎心搏动，即HP的典型超声表现：宫内可见孕囊及胎心搏动，宫外见“双环征”，即包蜕膜与壁蜕膜分离，超声显示强回声双环影像；间接征象包括附件包块和盆腔积液。本研究中14例HP病例中有3例出现典型的HP超声表现，余11例均出现超声间接征象。临床上对于有盆腹腔积液的患者阴道后穹窿穿刺穿出不凝血液，也可帮助诊断。

2.4治疗方案

根据宫内胚胎发育情况及异位妊娠位置选择期待治疗、手术治疗、保守治疗、超声引导下异位妊娠囊内氯化钾(kalium chloratum，KCl)注射治疗等方式。本研究14例病例中2例采用期待治疗，1例腹腔镜下患侧输卵管切除术，9例经腹患侧输卵管切除术，2例经腹行患侧宫角切开取胚术+子宫修复整形术。

2.5妊娠结局

14例HP患者中足月剖宫产9例，早产双胎剖宫产1例，胎儿发育良好；早孕胚停3例，均行清宫术；目前晚期妊娠1例，胎儿发育良好，见表2。

表2 诊治及结局

3讨论

3.1宫内合并宫外妊娠发生高危因素

目前认为IVF-ET助孕每次移植2枚及以上胚胎可明显提高妊娠率，但却是导致多胎及HP发生的前提条件。此外，输卵管病变导致的输卵管功能障碍是不孕症的主要因素也是目前公认的IVF-ET后造成HP的主要因素。本研究组中14例患者有12例是宫内合并输卵管妊娠，仅有2例是合并宫角妊娠；其中12例患者有输卵管病变，6例既往有异位妊娠史。尽管胚胎移植是用移植管将胚胎直接放入子宫腔，但由于流体动力学的作用，部分胚胎、培养液可进入输卵管。在输卵管蠕动、纤毛摆动以及妊娠黄体的作用下，绝大多数胚胎又会自动移到宫腔。如果输卵管或盆腔的一些病理改变，使输卵管上皮受损、管腔狭窄、纤毛脱落或输卵管积水时管腔增粗，胚胎易滞留在输卵管内着床和发育。在正常受孕过程中需有雌、孕激素比例协调才能维持子宫内膜的容受状态。IVF-ET周期中由于控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)的应用通常会有多个卵泡发育，引起的体内高雌激素环境，改变子宫内膜的容受状态，胚胎易选择着床在输卵管或宫角，导致异位妊娠的发生。本研究中新鲜周期移植的HP发生率0.37%(8/2 140)，解冻周期移植的发生率0.25%(6/2 402)，可考虑新鲜周期由于COH，雌激素水平较高，更易发生EP。

本研究中14例胚胎移植后HP患者，有11例是移植的第3天卵裂期胚胎，3例移植的是第5天囊胚。自然生理状态下，早期胚胎在输卵管中发育，直到接近囊胚期才进入子宫腔，胚胎发育与子宫内膜“种植窗”同步，囊胚缩短了胚胎移植入子宫腔后进一步发育与着床之间的间隔，且子宫收缩逐渐减少，在宫腔内有更好的种植率[4]。有研究表明，囊胚移植可显著降低异位妊娠发生率；对于卵裂期胚胎即处于2～8细胞阶段在自然受孕状态下应位于输卵管内，而在IVF-ET过程中，移植卵裂期胚胎入宫腔的时间比自然妊娠过程提前2～3天，故不能立即在子宫体腔内着床，在输卵管蠕动、纤毛摆动以及妊娠黄体的作用下，绝大多数胚胎会移回子宫体腔内，但部分胚胎可游移至子宫体腔外发生异位妊娠[5]。

除以上影响因素，国内外临床生殖专家还认为HP的发生可能与移植胚胎在宫腔内的深度；胚胎移植时移植管内移植液过多、注液压力过高；卵子和精子染色体异常引起的早期胚胎发育异常等因素有关。

3.2宫内合并宫外妊娠诊断

HP在临床上较为罕见，首发症状各不相同，因有宫内妊娠存在，多容易漏诊。典型临床症状包括腹痛、阴道不规则出血、腹膜刺激症状和子宫增大。本研究中全部患者均为胚胎移植术后，患者对阴道流血、腹痛等临床表现较自然妊娠患者更加关注，均较早去医院检查治疗，确诊时间在移植后21～58天。入院时体征较轻微，其中首发症状阴道流血5例，下腹痛4例，阴道流血伴下腹痛2例。且本中心于移植术后常规定期进行阴超监测妊娠情况，无明显症状仅阴道B超发现3例。超声检查是 HP诊断的重要依据。HP的典型超声表现：宫腔内可见妊娠囊，同时宫腔外也可见妊娠囊回声，但部分HP具有典型的超声表现而被确诊。HP的异位病灶超声表现分为直接征象和间接征象：直接征象为可见异位妊娠的妊娠囊、卵黄囊甚至胚芽和胎心，间接征象包括混合型回声的包块、腹盆腔积液，因其超声表现多样性导致了超声诊断的不确定性。故对HP的诊断要结合患者的病史、临床表现和超声表现。特别是胚胎移植数目≥2个胚胎者初次B超随访应注意宫腔以外有无孕囊样结构存在，混合性包块，腹盆腔积液。如受孕者孕期出现突发性下腹痛、里急后重感、阴道出血，应注意排查是否为HP。

3.3宫内合并宫外妊娠治疗

一旦HP诊断明确，宜尽早手术治疗，同时为宫内继续妊娠创造条件。手术应选择最快的手术方式，操作需轻柔，尽量减少对子宫的刺激，以求快、稳、切除病灶为目的。既往国内经典的治疗HP方案主要为经腹行患侧输卵管切除术。随着近年腹腔镜技术水平的发展，在妊娠期合并疾病的治疗中选择腹腔镜手术已成为一种可能。2011年国内有报道21例HP患者中20例接受腹腔镜手术后行保胎治疗，其中17例成功分娩，1例怀孕8个月，2例保胎失败，保胎成功率达 90%[6]。本研究中14例HP病例中9例经腹行患侧输卵管切除术，2例经腹行患侧宫角切开取胚术+子宫修复整形术，1例腹腔镜下患侧输卵管切除术。除了有2例术后发生宫内胚胎停止发育，其余均预后良好。考虑本组资料中的患者大多是新鲜周期移植，由于接受促排卵治疗，卵巢增大明显、质脆、张力大，妊娠后子宫亦增大，腹腔镜操作难度增加，因此大多采取经腹手术，术中视野暴露清楚，同时可避免腹腔镜手术中使用的CO2气体对宫内胚胎的影响。但经腹手术过程中需注意动作轻柔，尽量避免手术操作对子宫造成的牵拉和挤压。另有文献报道在B超引导下经阴道穿刺抽吸出胚芽或直接注射高浓度的KCl，使异位妊娠胚胎死亡而吸收消失保留宫内正常妊娠的胎儿，可获得成功分娩[7]。总之，对于HP的患者不论采取何种手术，术后均应积极保胎治疗，大多可获得满意的妊娠结局。当然，HP患者的宫外妊娠也存在流产可能，因此小部分患者可采用期待治疗，但前提条件是宫外妊娠无存活机会，并且在期待治疗过程中有大出血危及孕妇生命及宫内胎儿安全的风险，孕妇应住院密切观察。

3.4宫内合并宫外妊娠预防

首先，对于行胚胎移植的患者来说，输卵管病变可能是导致HP的主要原因。因此，对于有输卵管病变尤其是通而不畅、积水、远端梗阻，既往有输卵管妊娠史的不孕症患者，在IVF-ET前需权衡是否先行输卵管预处理，如腹腔镜下行输卵管切除术或结扎术，输卵管介入栓塞术等，以预防异位妊娠的发生。近年来，输卵管介入栓塞术因其操作简便、创伤小、经济等特点，已越来越多用于IVF-ET前的预处理。2015年一项研究表明输卵管介入栓塞后可明显提高IVF-ET的临床妊娠率，降低异位妊娠发生率[8]。其次，在IVF-ET操作过程中进行超声引导下移植，移植管应插入宫腔中段，不能过深，并减少管内液体量，均可降低宫外妊娠的发生。再者，如能建立良好的实验室胚胎质量评估系统，在临床妊娠率降低不明显的情况下，进行选择性单囊胚移植也可有效防止HP的发生。此外，对于移植术后的患者宜严密观察，慎防发生HP的可能。建议移植后4～6周，使用阴道B超进行监测，除了检测宫内情况外，还应重视对两侧附件及盆腔积液的观察以排除异位妊娠。一旦诊断宫内外同时妊娠，宜积极处理，术后应注意保胎治疗。

总之，HP是一类极少见的妊娠，随着人类辅助生育技术的深入开展，发病率明显增加，对母胎的生命健康威胁较大。作为生殖临床医生对有高危因素的助孕患者，必须高度警惕，密切随访患者的临床体征及阴道B超结果以排除HP。一旦诊断为HP应积极处理，尽可能保留宫内的胎儿。本研究中HP患者病例数较少，还需要进一步收集大样本的临床资料以统计、总结最恰当的处理方法。

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[专业责任编辑：吕淑兰]

Clinical analysis of 14 cases of heterotopic pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer

SU Yan, ZHAO Chun, LING Xiu-feng

(Reproductive Medical Center, Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Jiangsu Nanjing 210004, China)

Objective To investigate the incidence, influencing factors, diagnosis, treatment and prognosis of heterotopic pregnancy (HP) after in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET). Methods Retrospective analysis was conducted on the clinical data of 14 cases of HP after IVF-ET in reproductive medical center of Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from January 2011 to December 2015. Results The incidence rate of HP was 0.31% (14/4 542) after IVF-ET. Among 14 cases of HP, 9 full-term cases underwent cesarean section with good fetal development. Premature twins cesarean section was performed in 1 case with good fetal growth. Three cases of early embryos stop development underwent curettage. One case was late pregnancy, and fetal growth was good. Conclusion For patients with embryo transplantation, special attention should be paid to the occurrence of HP. Transvaginal ultrasonography has important significance for HP diagnosis. If HP is diagnosed, operation should be done as soon as possible. Fetus care should be focused to obtain satisfactory pregnancy outcomes. Selective single blastocyst transfer can effectively prevent the occurrence of HP in the case of low clinical pregnancy rate.

heterotopic pregnancy (HP) ; in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) ; pregnancy outcome

2017-01-17

国家自然科学基金资助项目(编号：81270701；81471457)

苏 雁(1981-)，女，主治医师，硕士，主要从事生殖医学研究。

凌秀凤，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.07.043

R714.2

A

1673-5293(2017)07-0883-04