门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗基础胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病的疗效及安全性Δ

王立伟，张俊玲，俞 群，王 艳

(1.北京市丰台区南苑医院内分泌肿瘤内科，北京 100076； 2.山东医药技师学院食品科学系，山东 泰安 271016； 3.首都医科大学附属北京友谊医院急诊科，北京 100050)



门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗基础胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病的疗效及安全性Δ

王立伟1*，张俊玲2，俞 群1，王 艳3#

(1.北京市丰台区南苑医院内分泌肿瘤内科，北京 100076； 2.山东医药技师学院食品科学系，山东 泰安 271016； 3.首都医科大学附属北京友谊医院急诊科，北京 100050)

目的：探讨门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗基础胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效及安全性。方法：选取86例应用基础胰岛素联合口服降糖药而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，其中包括中效胰岛素联合口服降糖药治疗者(中效胰岛素组)38例、甘精胰岛素联合口服降糖药治疗者(甘精胰岛素组)48例，两组患者血糖控制不达标，均转为门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗。根据血糖情况调整胰岛素的剂量，治疗12周后，比较患者治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平变化及体质量、胰岛素日剂量，观察低血糖事件发生情况。结果：有效性方面，治疗12周后，两组患者的FBG、2 hPG、HBA1c水平均较治疗前的基线水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，两组患者的体质量、胰岛素日用量与治疗前的基线水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。安全性方面，两组患者在治疗后均未出现严重低血糖事件。结论：对于使用基础胰岛素联合口服降糖药而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗后，血糖控制显著改善，安全性及耐受性良好。

2型糖尿病； 门冬胰岛素30； 二甲双胍

我国2型糖尿病患者总体血糖达标率低，仅10%的患者血糖达标，目前基础胰岛素联合口服降糖药治疗的血糖达标率也不容乐观。一项研究纳入了我国4 847例使用口服降糖药而血糖控制欠佳的患者，其中491例为口服降糖药联合基础胰岛素，结果显示，中效胰岛素联合口服降糖药组患者糖化血红蛋白(HbA1c)达标率为43.6%，长效胰岛素类似物联合口服降糖药组患者HbA1c达标率仅39.62%[1]。因此，我国2型糖尿病患者数众多，但血糖达标患者所占比例较低，在基础胰岛素联合口服降糖药治疗的患者中，<50%的患者HbA1c达标。当基础胰岛素治疗方案仍不能满足血糖控制需求时，除启用基础胰岛素联合1日1～3次餐时胰岛素外，转而调整为1日2次预混胰岛素治疗也是美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究学会推荐的方案[2]。目前，这种转换治疗方案的临床资料比较有限，现将北京市丰台区南苑医院(以下简称“我院”)收治的应用基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖控制不佳而转用门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的临床数据进行统计分析，进而为临床实践提供有益的参考和补充。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年6月—2016年10月我院内分泌科收治的2型糖尿病患者86例作为研究对象。患者资料均为双人录入，所有入选患者满足以下入选标准：(1)符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准；(2)至少3个月应用口服降糖药联合基础胰岛素治疗而血糖控制不佳；(3)HbA1c 7.5%～10.0%；空腹血糖(FBG)>8.0 mmol/L。排除标准：(1)1型糖尿病患者；(2)妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠患者；(3)特殊类型糖尿病患者；(4)合并任何类型感染患者；(5)糖尿病急性代谢紊乱者，如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态等；(6)合并严重心、肝、肾、脑血管等合并症者；(7)手术或其他应激状态者；(8)正在服用影响血糖的药物者，如皮质类固醇激素、避孕药、甲状腺激素类药物、精神系统用药等。86例患者中，接收中性鱼精蛋白锌胰岛素联合口服降糖药治疗者(中效胰岛素组)38例，接受甘精胰岛素联合口服降糖药治疗者(甘精胰岛素组)48例。其中应用中效胰岛素组患者中，男性20例，女性18例；年龄42～70岁，平均(55.21±13.02)岁；平均体质量(69.01±12.53)kg；平均体质量指数(24.90±3.20)kg/m2；病程5～15年，平均(9.00±5.32)年。应用甘精胰岛素组患者中，男性25例，女性23例；年龄45～70岁，平均(54.23±15.25)岁；平均体质量(69.61±11.27)kg；平均体质量指数(25.00±3.51)kg/m2；病程4～15年，平均(8.91±5.93)岁。两组患者的性别、年龄、体质量、体质量指数、病程等基线资料相近，具有可比性。

1.2 方法

两组患者血糖控制均不达标，转为门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗。具体为：所有患者均于早、晚餐前注射门冬胰岛素30注射液[规格：100 U/ml，3 ml/支(笔芯)]，起始剂量为0.2～0.4 U/(kg·d)，根据血糖水平调整门冬胰岛素30用量，1次2～6 U，量不宜过大，防止低血糖；同时，两组患者既往应用的口服降糖药均停用，给予二甲双胍，根据病情给予剂量0.25～0.50 g、1日3次，于餐前30 min口服；两组患者的用药疗程均为12周。所有患者均给予糖尿病教育、保持饮食和运动量相对恒定；血糖的控制目标值为：FBG<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)<10.0 mmol /L；血糖<3.9 mmol/L定义为低血糖。

1.3 观察指标

于治疗后第4、8、12周随访，共观察12周，比较两组患者治疗前后FBG、2 hPG、HbA1c水平变化及体质量、胰岛素日剂量、低血糖等其他不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后FBG、2 hPG、HbA1c、体质量、胰岛素剂量比较

治疗12周后，两组患者的FBG、2 PPG、HbA1c水平较治疗前的基线水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，两组患者的体质量较治疗前有所增长，但差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗前后胰岛素日剂量的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后FBG、2 hPG、HbA1c、体质量、胰岛素剂量比较

注：与治疗前相比，*P<0.05

Note：vs.before treatment，*P<0.05

2.2 低血糖及其他不良反应发生情况

所有患者在治疗期间均无重度低血糖事件及其他严重不良反应发生。中效胰岛素组治疗前后分别有3、2例患者出现低血糖，治疗前后低血糖发生率分别为7.89%、5.26%。甘精胰岛素组治疗前有2例患者出现症状性低血糖，治疗后有2例患者出现低血糖，治疗前后低血糖发生率分别为4.16%、4.16%。治疗后，中效胰岛素组患者低血糖发生率较治疗前有所降低，但两组患者治疗前后低血糖发生率的差异均并无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

国外已有研究结果显示，与使用中效胰岛素治疗比较，使用门冬胰岛素30治疗的直接医疗成本更低，为节约成本的治疗方案[3]。一项观察时间长达30年的研究发现，使用甘精胰岛素治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者转为门冬胰岛素30治疗后，可以获得更长的生命年和质量调整生命年[4]。因此，不论前期采用中效胰岛素还是甘精胰岛素治疗，转为门冬胰岛素30治疗都是节约成本、可获得更好效益的方案。由于胰岛素类似物的吸收和作用曲线更易预测，波动性较小，故有利于达到对血糖的更稳定控制，低血糖发生风险低[5]。本研究入组的患者为基础胰岛素联合口服降糖药治疗而血糖控制不佳的患者，在其前期治疗方案中，基础胰岛素主要负责控制基线水平的血糖，餐后血糖水平的调节主要依靠口服降糖药，但这些患者的HbA1c水平并未达标。本研究中，当基础胰岛素联合口服降糖药控制血糖不理想时，将治疗方案调整为2次预混胰岛素类似物联合二甲双胍治疗，与基础胰岛素相比，预混胰岛素类似物能够更好地控制餐前和餐后血糖。本研究结果显示，治疗后两组患者的FBG、2 hPG、HbA1c水平较治疗前明显下降，而低血糖事件并没有增加。一项来自我国2型糖尿病患者应用门冬胰岛素30的研究结果表明，约64.5%的患者实现了HbA1c的达标，与应用门冬胰岛素30前比较，其HbA1c水平下降了1.4%～2.5%[6]。A1chieve亚组研究也发现，基础胰岛素治疗优化为门冬胰岛素30治疗后，患者HbA1c达标率升高，低血糖风险下降[7]，与本研究结果一致；我国部分应用口服降糖药治疗后血糖控制未达标的2型糖尿病患者，转为应用门冬胰岛素30治疗后可以获得良好的血糖控制效果[8]。

门冬胰岛素30是生物合成的人胰岛素类似物，是由30%门冬胰岛素和70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素，一般15 min起效，1～4 h达峰，作用时间14～24 h，药动学更符合生理胰岛素分泌和血糖变化特点，能更好地控制餐后高血糖，又能减少餐前低血糖和夜间低血糖的发生[9]。《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》指出，二甲双胍是所有2型糖尿病患者治疗的首选药物，若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中，国内医疗机构调查结果也显示二甲双胍在实际应用中处于抗糖尿病治疗的主力地位[10]。二甲双胍的作用机制已经明确，主要是纠正2型糖尿病特征性的肝脏葡萄糖输出增加，并且通过一系列依赖和不依赖胰岛素作用机制拮抗血糖，最终降低循环中葡萄糖和游离脂肪酸水平，最终进一步改善胰岛素的敏感性[11]。《二甲双胍临床应用专家共识(2016年版)》指出，二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HbA1c，减少胰岛素用量、体质量增加和低血糖发生风险[12]。本研究结果显示，经调整为门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗后，两组患者的体质量和胰岛素日剂量与治疗前基线水平的差异无统计学意义(P>0.05)，分析原因可能是因为二甲双胍有减轻体质量、减轻胰岛素抵抗以及节约胰岛素的作用。

综上所述，门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗2型糖尿病，可通过不同的降糖机制达到血糖的全面控制，很好地降低患者的FBG、2 hPG、HbA1c水平，同时不增加低血糖等不良事件的发生，亦不增加体质量和胰岛素日剂量，因此，从考虑药物的有效性、安全性及节约医疗成本方面，都值得进行进一步的临床实践。

[1]纪立农，冯波，苏青，等.使用口服降糖药血糖控制欠佳的中国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗现状[J].中华糖尿病杂志，2011，19(10)：746-751.

[2]Inzucchi SE，Bergenstal RM，Buse JB，et al.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J].Diab-etologia，2015，58(3):429-442.

[3]Farshchi A，Aghili R，Oskuee M，et al.Biphasic insulin Aspart 30 vs.NPH plus regular human insulin in type 2 diabetes patients; a cost-effectiveness study[J].BMC Endocr Disord，2016，16(1)：35.

[4]Gupta V，Baabbad R，Hammerby E，et al.An analysis of the cost-effectiveness of switching from biphasic human insulin 30, insulin glargine, or neutral protamine Hagedorn to biphasic insulin aspart 30 in people with type 2 diabetes[J].J Med Econ，2015，18(4)：263-272.

[5]孙侃.基于中国2型糖尿病患者的胰岛素分泌特点选择适宜的起始胰岛素治疗[J].中国糖尿病杂志，2014，22(8)：766-768.

[6]Yang W，Zhu L，Meng B，et al.Subject-driven titration of biphasic insulin aspart 30 twice daily is non-inferior to investigator-driven titration in Chinese patients with type 2 diabetes inadequately controlled with premixed human insulin: A randomized, open-label, parallel-group, multicenter trial[J].J Diabetes Investig，2016，7(1)：85-93.

[7]Bhattacharyya A，Shetty R，Rajkumar C，et al.Switching from basal or basal-bolus insulin to biphasic insulin aspart 30: Results from the Indian cohort of the A1 chieve study[J].Indian J Endocrinol Metab，2014，18(4)：480-485.

[8]Chen L，Xing X，Lei M，et al.Biphasic insulin aspart 30 improved glycemic control in Chinese patients with type 2 diabetes poorly controlled on oral glucose-lowering drugs: a subgroup analysis of the A1chieve study[J].Chin Med J：Engl，2014，127(2)：208-212.

[9]应文华，叶爱玲，叶韩镯，等.门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗2型糖尿病观察[J].中国药师，2015，18(2)：277-279.

[10] 徐秀华，冯婧，王龙飞.2012—2014年南充市中心医院门诊口服降糖药应用分析[J].中国医院用药评价与分析，2015，15(12)：1626-1629.

[11] Zheng J，Woo SL，Hu X，et al.Metformin and metabolic diseases: a focus on hepatic aspects[J].Front Med，2015，9(2)：173-186.

[12] 母义明，纪立农，宁光，等.二甲双胍临床应用专家共识：2016年版[J].中国糖尿病杂志，2016，24(10)：871-884.

Observation on Efficacy and Evaluation on Safety of Aspart Insulin 30 Combined with Metformin in Treatment of Type 2 Diabetes Which was Poor-Controlled by Basal Insulin Combined with Oral Hypoglycemic DrugsΔ

WANG Liwei1, ZHANG Junling2, YU Qun1, WANG Yan3

(1.Dept.of Endocrinology and Medical Oncology, Nanyuan Hospital, Beijing 100076, China; 2.Dept.of Food Science, Shandong Medicine Technician College, Shandong Taian 271016, China; 3.Dept.of Emergency, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

OBJECTIVE: To probe into the efficacy and safety of aspart insulin 30 combined with metformin in treatment of type 2 diabetes which was poor-controlled by basal insulin combined with oral hypoglycemic drugs. METHODS: 86 patients with type 2 diabetes which were poor-controlled by basal insulin combined with oral hypoglycemic drugs were selected, which included 38 patients were treated with NPH combined with oral hypoglycemic drugs(NPH group), 48 patients were treated with insulin glargine combined with oral hypoglycemic drugs (insulin glargine group), neither groups reached the standard of blood glucose control, therefore two groups were turned to be given aspart insulin 30 combined with metformin. Dosage of insulin was adjusted by blood glucose level, 12 weeks after treatment, the fasting blood glucose(FBG), 2 hours postprandial blood glucose(2 hPG), changes of HbA1c level and body mass, daily dose of insulin of two groups were compared, and the incidence of hypoglycemia was observed. RESULTS: About the efficacy, 12 weeks after treatment, the FBG, 2hPG and HbA1c levels of two groups were decreased compared with the baseline level of before treatment, with statistically significant difference(P<0.05); 12 weeks after treatment, there was no statistical significance in body mass and daily dose of insulin of two groups compared with the baseline level of before treatment (P>0.05). About the safety, severe hypoglycemia was never happened after treatment. CONCUSIONS: For patients with type 2 diabetes which were poor-controlled by basal insulin combined with oral hypoglycemic drugs, the application of aspart insulin 30 combined with metformin can significantly improve blood glucose, with high safety and good tolerance.

Type 2 diabetes; Aspart insulin 30; Metformin

国家自然科学基金(No.81441060)；北京市医院管理局“青苗”计划专项经费资助(No.QML20150104)

R977.1+5

A

1672-2124(2017)07-0879-03

2017-04-05)

*主治医师，硕士研究生。研究方向：糖尿病的诊治。E-mail：wlw198210@163.com

#通信作者：主治医师。研究方向：危重症的诊治。E-mail：wangyan1106@aliyun.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.005