乙型肝炎病毒相关肾小球肾炎的研究进展

索朗多吉，德吉卓嘎，李国梁

--综述--

乙型肝炎病毒相关肾小球肾炎的研究进展

索朗多吉1，德吉卓嘎2，李国梁3

（1.西藏自治区人民医院肿瘤科，西藏 拉萨 850000；2.西藏自治区人民医院检验科，西藏 拉萨 850000；3.西藏自治区人民医院肾内科，西藏 拉萨 850000）

慢性HBV感染人群十分庞大，患者均有可能出现乙型肝炎病毒相关肾小球肾炎（HBV-GN）。HBV-GN是指由HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病，主要的临床表现为蛋白尿、血尿和高血压。临床上常对HBV-GN未予以足够重视，导致漏诊误诊。本文就HBV-GN发病机制、临床表现、疾病进展及治疗的相关研究进展做一综述，以期提高HBV-GN的临床诊疗水平。

乙型肝炎病毒相关肾小球肾炎；乙肝肾炎；肾小球肾炎；乙型肝炎病毒；慢性乙型肝炎

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中2.4亿人为慢性HBV感染者[1]。全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2 000万人[2]。肾小球肾炎是HBV感染常见的肝外病变之一。乙型肝炎病毒相关肾小球肾炎（HBV-associated glomendonephrits，HBV-GN），简称乙肝肾炎，指由HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病，临床上以不同程度蛋白尿为主要表现，可伴有血尿和高血压，最常见病理类型为膜性肾病（membranous nephropathy，MN），其他常见病理类型为系膜增生性肾小球肾炎(membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)，局灶节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)和IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）等。临床上常对HBV-GN未予以足够重视，导致漏诊误诊。现就HBV-GN发病机制、临床表现、疾病进展及治疗的相关研究进展逐一阐述，以期提高HBV-GN的临床诊疗水平。

1 发病机制

1.1 肾小球HBV抗原-抗体免疫复合物沉积 当HBV入侵人体，宿主的体液免疫反应主要是针对HBV表面抗原（HbsAg)、核心抗原(HbcAg)和细胞外抗原(HbeAg)，形成抗表面抗原抗体（HbsAb）、抗核心抗原抗体（HbcAb）和抗细胞外抗原抗体（HbeAb）。虽然清除病毒抗原是必要的，但免疫反应过程中HBV相关抗原与抗体可能在循环中形成致病性免疫复合物，沉积于肾小球，从而造成免疫损伤。肾小球沉积的免疫复合物可以是循环免疫复合物和（或）原位免疫复合物，其免疫复合物类型及免疫复合物所沉积位置，应该与HBV抗原和相应抗体的大小和电荷属性相关。HbsAg和HbcAg属于阴离子，且电荷量较大（＞106Da），它们形成的免疫复合物基本无法穿过肾小球基底膜沉积于上皮下间隙，而是沉淀于系膜和内皮下间隙引起系膜增生性肾小球肾炎。因此，HbsAg诱导的免疫复合物病理可以表现为HBV-MPGN。HbeAg亦属于阴离子，但HbeAg电荷量较小，HbeAb往往是阳离子，其诱导的循环免疫复合物电荷量相对较小(≤2.5×105Da)，故能穿过肾小球基底膜沉积于上皮下间隙，从而引起HBV-MN。HbeAg在HBV-MN的发生发展中具有重要性，有利的证据是HbeAg诱导的循环免疫复合物与疾病严重程度成正比关系，且HbeAg经常是肾小球免疫沉积物中的主要抗原。相较循环免疫复合物，原位免疫复合物通常是HbeAg通过非免疫机制穿过肾小球基底膜沉积于上皮下间隙，而后与循环中的相应抗体结合形成的。

1.2 病毒直接作用 HBV病毒可直接感染肾小球细胞。多项实验研究发现肾小球表达HBV DNA有力的支持这一理论[3]。Diao等[4]从HBV感染患者血清中和培养的肾小球系膜细胞中提纯HBV，发现肾小球系膜细胞增殖明显增快，Ⅳ型胶原、纤连蛋白的表达水平也明显增加。该实验提示HBV可直接诱导系膜细胞增殖和细胞外基质蛋白的表达，但确切机制目前尚不明确，可能与HBV x蛋白（HBx）相关。HBx已被证明是间接转录反式激活因子，可调节细胞增殖、分化和细胞凋亡，且亦有研究证明HBx与HBV相关肝癌的发生机制有关[5]。

1.3 宿主和病毒遗传因素影响 HBV-GN与特定的组织相容性复合体-Ⅱ类等位基因有关联。根据Park等[6]的研究显示，韩国成年人HBV-MN患者中已发现基因DRB1*1501表达的频率明显增加；基因DRB1*1502与HBV-MPGN密切相关，该基因表达于23%的HBV-MPGN患者。另一方面，HBx基因可能与HBV-GN有关。Hui等[7]研究发现，50例HBV-GN患者中有42例（84%）有1或多个单点HBx基因突变，而60例无症状HBV携带者中只有5例（8%）有HBx基因突变。机制可能是HBx蛋白可介导重要调控区氨基酸的替换，从而影响病毒复制。

流行病学统计发现不同国家地区之间HBV感染率存在显著差异[1]。HBV有8个基因型（A～H），HBV/A主要在北美、欧洲和非洲等国患者中多见，HBV/C主要多见于亚洲患者。不同HBV基因型是否影响HBV-GN的临床表现尚不完全清楚。Lei等[8]研究发现HBV/C在我国西北部儿童HBV-GN发病及进展过程中起着重要作用。日本HBV患者中HBV/C型患者约占85%，但是约80%的日本HBV-MN患者基因型为HBV/A，提示HBV/A与HBV-MN发病机制可能有关[9]。

2 临床表现及疾病发展

HBV-MN多发生于年轻患者，儿童HBV-MN一般在2～12岁[平均（6±5岁）]时出现蛋白尿，通常是微量蛋白尿，少数患者表现为肉眼血尿，少于25%患者会出现高血压[10]。HBVMN多发生于男性，多达80%～100%的儿童HBV-MN患者是男童。儿童HBV-MN的预后较好，大多数患者能自发缓解。而成年HBV-GN患者的预后相对较差，多呈渐进性进展，自发缓解比较罕见。临床表现为肾病综合征且肝功异常的患者预后更差，多数患者可在短期内进展至终末期肾脏病。

HBV-MN患者可能有肝病的其他相关特征，如血清转氨酶升高和低补体血症。尽管多数患者存在肾病综合征的特点，但因肝脏疾病，其血清胆固醇和甘油三酯水平可能不高。且患者尿酸水平多变，存在严重肝病的患者尿酸水平较低（因为重型肝炎和肝硬化患者缺乏黄嘌呤氧化酶)，而在终末期肾脏病患者中尿酸水平可能升高[11]。

Lai等[12]发现IgA肾病患者中HbsAg阳性表达率较高，这些患者肾小球病变多为MPGN（肾小球系膜区IgA沉积），有或没有合并MN（肾小球毛细血管IgG沉积）。该研究平均随访40个月过程中，19%HBV相关性IgA肾病患者肾功能进一步恶化，其中1例患者发展至尿毒症期，需肾替代治疗。相反，Sun等[13]研究结果显示，没有发现IgA肾病患者中感染HBV与未感染HBV者之间在临床发展过程中存在任何显著差别。

HBV-MPGN最常见的临床表现是肾病综合征和微量血尿，50%的患者有高血压，20%的患者有肾功能不全，血清补体水平通常是下降的。肾脏的病理组织学表现多为MPGNⅠ型，呈现明显的内皮下免疫沉积和系膜细胞增殖，免疫荧光显微镜下肾小球系膜区局部亦可能见到HbsAg和（或）HbcAg。

3 治疗

由于HBV感染患者肝功能损害程度、肾功能损害程度和其他肝外病变程度各不相同，故此增加了治疗的复杂性和难度。HBV-GN最主要的治疗方式仍是抗病毒治疗，包括干扰素、核苷和核苷酸类似物（如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定等）。KDIGO指南推荐HBV-GN患者依从HBV感染临床实践指南的治疗建议，用干扰素或核苷类似物治疗，同时需根据肾功能（内生肌酐清除率CrCl）情况调整药物剂量（见表1）[14]。选择药物时需要注意的是，阿德福韦和替诺福韦具有肾毒性，应尽量避免应用。

治疗HBV-MN的数据大多来自儿童患者。Lin[15]在40例类固醇治疗失败的儿童患者中研究干扰素的效用，所有实验组患者干扰素治疗3个月后蛋白尿均消失，而无干扰素治疗的对照组患者无蛋白尿转阴。且干扰素治疗组患者比对照组有更多的患者血清学转阴，循环中检测不到HbsAg和HbeAg。事实上，不考虑治疗并发症的话，儿童患者往往会在长期干扰素治疗(即≥3个月)后病情得到有效改善。一项包含15例成人患者的长期随访研究表明干扰素治疗可明显减少蛋白尿，并可使HBV DNA和HbeAg转阴[16]。Shah等[17]也曾报道聚乙二醇-干扰素治愈HBV-IgAN患者的病例。值得一提的是，干扰素也有相关副作用，其不能用于失代偿期的肝硬化患者。另有针对HBV-MN的几项研究发现拉米夫定治疗可大大减少蛋白尿[18-19]。但拉米夫定的耐药率较高，且可能引起其他核苷酸类似物交叉耐药。Zheng等[20]一项meta分析显示应用类固醇和抗病毒药物联合治疗HBV-GN患者可明显减少蛋白尿并改善肾功能，且没有导致肝功能显著恶化。但目前尚无类固醇治疗HBV-GN的大型随机对照研究，类固醇治疗的有效性及安全性仍缺乏有力的循证证据。另外，免疫调节治疗及中医中药治疗具有一定的作用。

表1 HBV感染患者治疗剂量根据肾功能情况调整

4 结语

慢性HBV感染人群十分庞大，患者均有可能出现HBVGN，目前仍无法预测哪类HBV感染患者更容易发展为HBVGN。HBV-GN主要发病机制是体液免疫反应导致相关的致病性免疫复合物的产生。HBV-GN儿童患者预后较好，成年患者的预后相对较差，多呈渐进性进展。治疗上以抗病毒治疗为主，应用类固醇的利弊权衡仍没有有力的循证证据。预防本病发生的关键是防止HBV感染，接种乙肝疫苗是最安全、有效的措施。20年来我国实施新生儿优先接种乙肝疫苗的策略，防控效果显著，HBV-GN的发病也将随之减少。

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Research progress ofthe HBV-associated glomendonephrits

Suolang Duoji1,DejiZhuoga2,LiGuo-liang3
(1.Departmentof Oncology,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000,China;2. Departmentof ClinicalLaboratory,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000, China;3.Departmentof Nephrology,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000, China)

Patients with chronic HBV infection are very large,and they could appear HBV-associated glomendonephrits(HBV-GN).HBV-GN is caused by infected with HBV immune complex glomerulardisease,and its main clinicalmanifestations are proteinuria,hematuria,and hypertension. Clinicians often did not pay enough attention to HBV-GN,and lead to misdiagnosis and misssed.This paper reviews the research progress of the HBV-associated glomendonephrits,in orderto improving the levelof clinicaldiagnosis and treatmentof HBV-GN.

HBV-associated glomendonephrits;HBV-GN;Glomendonephrits;HBV;Chronic Hepatitis B

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.22.087

通迅作者：李国梁，E-mail：xzlsgy@126.com