曲坦类药物对儿童和青少年偏头痛有效性及安全性的Meta分析

王雅洁，李 力，史 明，石亚军，赵 钢

(第四军医大学附属西京医院神经内科,西安 710032;*通讯作者,E-mail:zhaogang@fmmu.edu.cn)



曲坦类药物对儿童和青少年偏头痛有效性及安全性的Meta分析

王雅洁，李 力，史 明，石亚军，赵 钢*

(第四军医大学附属西京医院神经内科,西安 710032;*通讯作者,E-mail:zhaogang@fmmu.edu.cn)

目的 评估曲坦药物治疗儿童和青少年偏头痛的效能及副作用。 方法 检索1996-01～2016-10期间EMBASE、Cochrane Library databases、PubMed、Springerlink,2010-01～2016-10维普期刊全文数据库、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中国生物医学期刊引文数据库等数据库内关于儿童和青少年偏头痛的随机对照试验(RCT),用改良后的Jadad量表进行评价并提取资料,然后运用Review Manager5.3软件对纳入文献进行系统评价。 结果 最终纳入12篇文献,Meta结果显示,与安慰剂相比,舒马曲坦治疗青少年偏头痛2 h头痛缓解率(OR=1.49,95%CI 1.25-1.77,P<0.000 01)、2 h头痛消失率(OR=1.48,95%CI 1.20-1.83,P=0.000 2)均有统计学意义,而利扎曲坦、佐米曲坦2 h头痛缓解率无统计学意义。 结论 三类曲坦药物的安全性均较好,但舒马曲坦对治疗青少年偏头痛疗效肯定,利扎曲坦、佐米曲坦有一定安慰剂效应。

偏头痛； 曲坦类； 舒马曲坦； 利扎曲坦； 佐米曲坦； 青少年； 儿童

偏头痛是一组反复发作的头痛疾患,可有家族史[1],头痛发作时以单侧搏动性头痛为特征,可伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等症状[2]。该病发病率高、致残率较高、疾病负担重[3],近年来受到研究者的广泛关注。国外研究发现,在儿童和青少年中,偏头痛的发病率逐年上升,且随年龄的增长发病率逐渐增高[4],已成为困扰儿童和青少年的主要问题之一。由于青少年正处于学业、身心发育的关键阶段,不规范、不合理的治疗将会给学业、成长带来巨大影响,因此儿童和青少年偏头痛的治疗是一个亟待解决的问题。

曲坦类药物为高选择性5-HT受体激动剂,自1991年舒马曲坦问世以来,该类药物已成为偏头痛急性期治疗的首选药物。许多临床试验,比如:Mary等[5]开展的交叉对照试验证实该类药物在临床上治疗偏头痛的可靠疗效。2015版美国成人偏头痛急性期药物治疗指南也推荐曲坦类为A级证据[6]。但这些证据均来源于成人,而有关曲坦类药物治疗儿童和青少年偏头痛的证据不充分。因此,本研究汇总相关文献,对曲坦类药物治疗儿童和青少年偏头痛的疗效及安全性进行系统评价,以期为临床治疗提供指导。

1 方法

1.1 文献检索

①以“triptan”、“migraine”、“children”、“adolescent”等为检索关键词,检索1996-01～2016-10的英文数据库:EMBASE、Cochrane Library databases、PubMed、Springerlink;检索策略:All Fields=migraine AND triptan AND (children OR adolescent),所有的检索关键词均包括同义词、全部树、全部副主题词;②以“青少年偏头痛”、“儿童偏头痛”、“治疗”为检索关键词,检索2010-01～2016-10中文数据库:维普期刊全文数据库(CQVIP)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国生物医学期刊引文数据库(CMCI);检索策略:全文=(青少年偏头痛)AND(治疗)、(儿童偏头痛)AND(治疗),所有的检索关键词均包括同义词、全部树、全部副主题词。通过已检索的研究、综述及会议报道的参考文献进行补充检索。语言限于英文和中文。检索文献均为已发表文献。

1.2 纳入标准

①双盲随机安慰剂对照研究,试验组单独使用曲坦类药物;②研究中试验对象符合国际头痛协会(IHS)制定的偏头痛诊断标准,且年龄小于18岁;③试验资料完整,样本量确切,研究对象的组间资料具有可比性。

1.3 排除标准

①排除重复性论文;②排除与本研究指标评价不具可比性的论文;③排除低质量文献。

1.4 文献质量评价

采用改良后Jadad量表评价标准进行文献质量评价。评价内容包括:①随机序列的产生;②随机化隐藏;③盲法;④撤出与退出[7]。总分7分,1-3分为低质量,4-7分为高质量。

1.5 数据提取

由两位研究者采用盲法独立进行文献选择和资料提取,对不一致的文献复核并讨论达成一致。

1.6 指标评价

①疗效评价指标:给药后2 h的头痛缓解率和消失率,在所有文献中标准均统一;2 h头痛消失是指在治疗后2 h,头痛完全缓解;2 h头痛缓解是指在治疗后2 h,头痛程度由中、重度变为轻度或完全缓解;头痛程度采用数字评价量表评定。②副作用:出现至少一种症状,发生至少一次不良事件。

1.7 统计学方法

本次系统评价使用Review Manager 5.3软件进行统计学处理,各试验间的异质性采用Mantel-Haenszel χ2检验,检验水准为0.05。当I2<50%时,视为无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;当I2≥50%时,视为存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析。根据整合后的系统评价结果绘制森林图,以显示研究结论。对于异质性较大的结果采用逐篇剔除法进行分析,探讨异质性可能来源。若文献篇数≥5,采用Egger法逐层递进分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照关键词,初步检索到文献366篇。按照纳入及排除标准,最终纳入12篇英文文献,见图1。所有纳入文献与医药厂商之间均无利益相关。

图1 文献检索筛选流程Figure 1 Flow diagram for systematic review

2.2 纳入RCT研究的基本特征及文献质量评价

最终共纳入12篇文献,包含舒马曲坦(n=6)、利扎曲坦(n=3)、佐米曲坦(n=3)三种试验药物。对RCT中两组患者的性别构成比、年龄、偏头痛严重程度等资料组间均进行对比,RCT研究的基本特征及文献质量评价见表1。

表1 RCT研究的基本特征及方法学质量评价

Table 1 Basic features and methodology evaluation of searched RCTs

作者发表年份年龄(岁)药物 例数副反应(%)组间资料随机方法分配隐藏盲法Jadad评分Ahonen等[8]20048-17舒马曲坦20mg,安慰剂8383398均衡随机编码表药房控制双盲6Hämäläinen等[9]19978-17舒马曲坦20mg,安慰剂2323--均衡随机编码表不清楚双盲4Mitsue等[10]201410-17 舒马曲坦25mg,舒马曲坦50mg,安慰剂334170454均衡计算机随机序列编号双盲6Ueberall等[11]19996-10舒马曲坦20mg,安慰剂14142114均衡不清楚不清楚双盲4Winner等[12]200012-17 舒马曲坦5mg,舒马曲坦10mg,舒马曲坦20mg,安慰剂12813311813143434340均衡不清楚不清楚双盲4Winner等[13]200612-17 舒马曲坦5mg,舒马曲坦20mg,安慰剂24723624226338均衡计算机随机不透明信封双盲7Tony等[14]20126-17利扎曲坦5/10mg,安慰剂38238822.921.9均衡计算机随机不清楚双盲5Visser等[15]200412-17 利扎曲坦5mg,安慰剂23324020.116.5均衡不清楚未使用双盲4Winner等[16]200212-17 利扎曲坦5mg,安慰剂14814122.123.8均衡不清楚未使用双盲4David等[17]200612-17 佐米曲坦2.5mg,佐米曲坦5mg,佐米曲坦10mg,安慰剂17117117917529264413均衡随机编码表序列编号双盲7Evers等[18]20066-18佐米曲坦2.5mg,安慰剂29293413均衡不清楚不清楚双盲4Winner等[19]201612-17 佐米曲坦2.5mg,佐米曲坦5mg,安慰剂8122925311.125.5 9.9均衡计算机随机不清楚双盲6

2.3 疗效评价

2.3.1 舒马曲坦 纳入6篇文献,对于给药后2 h头痛缓解率(P=0.14>0.05,I2=33%<50%)、2 h头痛消失率(P=0.06>0.05,I2=47%<50%)指标,各研究间具有同质性,采用固定效应模型进行数据合并。结果显示:舒马曲坦与安慰剂相比,给药后2 h头痛缓解率(OR=1.49,95%CI 1.25-1.77,P<0.000 01)、2 h头痛消失率(OR=1.48,95%CI 1.20-1.83,P=0.000 2)间的差异均有统计学意义(见图2,3),表明舒马曲坦对青少年偏头痛的急性治疗是有效的。

经Egger偏倚分析,2 h头痛缓解率P=0.452(P>0.05),95%CI(-0.828)-1.690;2 h头痛消失率P=0.520(P>0.05),95%CI(-1.655)-2.984,均提示不存在明显发表偏倚。

2.3.2 利扎曲坦 纳入3篇文献,对于给药后2 h头痛缓解率(P=0.34>0.05,I2=7%<50%)、2 h头痛消失率(P=0.73>0.05,I2=0%<50%)指标,各研究间具有同质性,采用固定效应模型进行数据合并。结果显示:利扎曲坦与安慰剂相比,给药后2 h头痛缓解率(OR=1.20,95%CI 0.98-1.47,P=0.08)差异无统计学意义,2 h头痛消失率(OR=1.44,95%CI 1.16-1.79,P=0.001)差异有统计学意义(见图4,5),表明利扎曲坦治疗青少年偏头痛可能是有效的,但存在一定的安慰剂效应。

图2 舒马曲坦与安慰剂2 h头痛缓解率比较Figure 2 Comparison of 2 h pain relief rate between sumatriptan and placebo

图3 舒马曲坦与安慰剂2 h头痛消失率比较Figure 3 Comparison of 2 h pain-free rate between sumatriptan and placebo

图4 利扎曲坦与安慰剂2 h头痛缓解率比较Figure 4 Comparison of 2 h pain relief rate between rizatriptan and placebo

图5 利扎曲坦与安慰剂2 h头痛消失率比较Figure 5 Comparison of 2 h pain-free rate between rizatriptan and placebo

2.3.3 佐米曲坦 纳入3篇文献,对于给药后2 h头痛缓解率(P=0.009<0.05,I2=68%>50%)、2 h头痛消失率(P=0.04<0.05,I2=58%>50%)指标,各研究间具有异质性,采用随机效应模型进行数据合并。结果显示:佐米曲坦与安慰剂相比,给药后2 h头痛缓解率(OR=1.23,95%CI 0.87-1.73,P=0.24)差异无统计学意义,给药后2 h头痛消失率(OR=1.55,95%CI 1.07-2.24,P=0.02)差异有统计学意义(见图6,7),表明佐米曲坦治疗青少年偏头痛可能是有效的,存在一定的安慰剂效应。

对两个评价指标而言,佐米曲坦各研究间的异质性较大,采用逐篇剔除法进行分析。逐篇剔除入选的每一项研究,剔除后的I2、异质性检验的P值、效应尺度P值性质及森林图最终的结果均未发生改变,表明综合分析的评价结果相对稳定可靠。

图6 佐米曲坦与安慰剂2 h缓解率比较Figure 6 Comparison of 2 h pain relief rate between zolmitriptan and placebo

图7 佐米曲坦与安慰剂2 h消失率比较Figure 7 Comparison of 2 h pain-free rate between zolmitriptan and placebo

2.4 副作用评价

共12篇文献,所有结果均显示各种剂型及剂量的曲坦药物对治疗儿童和青少年偏头痛均有好的耐受性,无严重不良反应发生。其中有关舒马曲坦的6篇文献所报道的副反应发生率差异大,为4%-43%。对12篇文献报道的副反应作统计,最常见的副反应有:头晕、嗜睡、恶心、感觉异常、无力、口干。3篇[8,10,13]关于舒马曲坦的文献表明,副反应的发生与年龄、体重、性别无关。2篇[8,13]关于舒马曲坦的文献与1篇[19]关于佐米曲坦的文献均报道鼻喷剂最常见的副反应是味觉障碍。总体来看,曲坦类药物治疗青少年偏头痛的安全性较好。

3 讨论

偏头痛是临床常见的神经血管性疾病,脑内5-HT能神经元功能紊乱触发头痛发作。发作期血中5-HT浓度急剧下降,使5-HT收缩血管作用逐渐减弱或消失,导致血管扩张性头痛。曲坦类药物属于高选择性5-HT受体激动剂,通过5-HT1B或5-HT1D受体,从多种机制改善大脑血管的收缩障碍,从而有效治疗偏头痛,成为成人偏头痛急性期治疗的首选药物。与成人偏头痛相比,儿童和青少年偏头痛有以下的特点:头痛发作时间短,通常2-3 h,少数儿童和青少年患者头痛持续时间仅数十分钟;头痛多为双侧;多数有家族史。虽然曲坦类药物治疗成人偏头痛的疗效非常确切,但有关儿童和青少年偏头痛的随机对照试验却表明,这类药物存在一定的安慰剂效应。有学者认为,儿童偏头痛发作的持续时间短是高安慰剂反应的原因之一。

本研究通过对入选的RCT汇总得出结论:所有结果均显示曲坦类药物治疗儿童和青少年偏头痛的安全性好。舒马曲坦治疗青少年偏头痛的疗效肯定,但副反应的发生率差异大,最可能的原因是样本量大小的影响,小样本可能造成较大的偏倚;再者药物的剂型(口服、喷剂)、剂量的不同也产生一定的影响。利扎曲坦、佐米曲坦有一定的安慰剂效应,但2 h头痛消失率与安慰剂对比有显著差异。结果表明利扎曲坦、佐米曲坦治疗青少年偏头痛有一定的疗效,但鉴于纳入的文献较少且剂量不同,可能造成结果可靠性稍差,其疗效有待进一步验证。增加药物剂量可以提高偏头痛治疗的有效率,但同时也会增加副反应的发生率。多篇文献[10,12,13,17,19]采用不同剂量进行疗效评价的目的是选出疗效和安全性均较佳的剂量,即用最小的剂量达到最优的疗效和最大的安全性。在本研究中,分析结果显示舒马曲坦25 mg、佐米曲坦5 mg是最佳剂量。

Meta分析结果的可信度取决于纳入试验的质量,本研究均纳入Jadad评分为高质量的文献,资料收集较完善。因此,本Meta分析结论可靠。但本研究尚存在以下不足之处:①药物剂型及剂量不完全相同,使系统评价的准确性受到影响;②佐米曲坦Meta分析显示结果存在异质性,但由于纳入文献较少、剂量不同、剂型不同等因素,导致无法准确分析异质性来源。

综上所述,本研究结果认为舒马曲坦25 mg、利扎曲坦5 mg和佐米曲坦5 mg对青少年和儿童偏头痛均有较好的有效性与安全性,为临床治疗提供了依据,但有待更多的对青少年偏头痛治疗的大样本临床试验,或者更系统的Network Meta分析来进一步评价曲坦类药物对儿童和青少年偏头痛的疗效。

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Meta analysis of efficacy and side effects of triptans in the treatment of migraine in children and adolescents

WANG Yajie，LI Li，SHI Ming，SHI Yajun，ZHAO Gang*

(DepartmentofNeurology,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China;*Correspondingauthor,E-mail:zhaogang@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo assess the efficacy and side effects of triptans in the treatment of migraine in children and adolescents.MethodsDouble-blind randomized controlled trials on migraine in children and adolescents were collected from EMBASE,Cochrane Library databases,PubMed,SpringerLink from January 1996 to October 2016，and from CQVIP,CNKI,CBM,CMCI database from January 2010 up to October 2016.The data were extracted after evaluating the quality of documents by modified Jadad scale，and Meta-analysis was conducted by Review Manager 5.3 software.ResultsTotally 12 articles were included.Meta-analysis showed that sumatriptan was statistically more effective than placebo for the pain relief rate at 2 h(OR=1.49,95%CI 1.25-1.77,P<0.000 01)and the pain-free rate at 2 h(OR=1.48,95%CI 1.20-1.83,P=0.000 2).ConclusionAll three kinds of triptans are relatively safe in the treatment of migraine in children and adolescents,among which sumatriptan is the most effective agent.

migraine； triptans； sumatriptan； rizatriptan； zolmitriptan； adolescents； children

国家自然科学基金资助项目(31370834)

王雅洁,女,1990-06生,在读硕士,E-mail:944759069@qq.com

2016-12-27

R969.4

A

1007-6611(2017)04-0368-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.04.015