海洋天然活性物质的药用研究进展

关星叶，李红权，肖 勤

（1.河北农业大学海洋学院，河北 沧州 061100；2.河北大学医学院)

海洋天然活性物质的药用研究进展

关星叶1，李红权2，肖 勤1

（1.河北农业大学海洋学院，河北 沧州 061100；2.河北大学医学院)

海洋天然活性物质；抗肿瘤；镇痛；抗心血管疾病；抗菌；抗病毒

海洋水体的高盐、高压、缺氧、低（恒）温、低（无）光照及寡营养环境造就了海洋生物特殊的生长繁殖方式、适应机制，与陆地生物有明显差异，其中存在着大量复杂多样、结构新颖、活性独特的天然活性物质[1]。近年来的研究发现，海洋生物中的活性物质对人类多种疾病具有良好的疗效。到目前为止，已发现海洋生物来源的天然产物超过2.5万种，并且这一数目还在以平均每年1000种的数量增长[2-3]。海洋已成为药物资源最丰富、保存最完整、最具开发潜力的新领域之一。

研究证明，海洋药物具有显著的药理稳定性和强效性，另外，毒副作用也低于人工合成的化合物[4]。目前，已经有8个海洋药物经过美国FDA批准上市，20余种进入临床试验的不同阶段[1-2,5]。我国对于海洋药物的研发与应用发展缓慢，目前鲜有达到临床应用阶段的海洋药物，因此，仍需要投入大量的人力、物力，加快研究的步伐。本文就近年来海洋活性物质的研究进展及药用价值进行综述，以期为我国的海洋药物开发提供参考。

1 抗肿瘤方面

1.1 膜海鞘素B和去氢膜海鞘素B 膜海鞘素是Rinehart等[6]从地中海被囊动物膜海鞘(tri-didemnum soidum)中首先分离发现的抗肿瘤活性成分，属环肽类化合物，它的作用机制是依赖于蛋白酪氨酸激酶诱导的细胞凋亡，具有很强的细胞毒性。作为第一个进入临床研究的海洋药物，膜海鞘素B（Didemnun B）最终因体内代谢半衰期短、毒副作用高而退出临床研究。而膜海鞘素B的类似物去氢膜海鞘素B（Aplidin）毒性低，且生物活性更高，2004年被FDA指定用于罕见病多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和急性淋巴性白血病的治疗[7]，目前已进入Ⅲ期临床研究阶段[8]。

1.2 角鲨胺 (MSI-1256F) 自从Zasloff等[9]从白斑角鲨（Squalus acanthias）肝脏中分离得到了具有抗菌活性的甾体化合物-角鲨胺（Squalamine）以后，Sills等[10]发现其可通过选择性地抑制H+/Na+离子交换发挥抗血管生成作用，可以降低肿瘤中的血管密度，从而导致肿瘤细胞因缺少营养而死亡，但对正常细胞无影响，这种特殊的抗癌机制，使其具有重要的医药应用价值。Ι期临床试验结果也显示角鲨胺耐受性良好，目前正处于II期临床试验阶段。

1.3 Ecteinascidin 743 Ecteinascidin 743是从加勒比海海鞘(Ecteinascidia turbinata)提取物中分离的活性成分，为具有抗癌活性的四氢异喹啉生物碱类化合物[11]。其作用机理是使DNA双螺旋小沟处的鸟嘌呤的N-2发生烷基化，阻断DNA的复制与合成，选择性地抑制细胞生长的关键基因和致癌基因的表达，通过抑制肿瘤细胞的分裂与生长、遗传修复途径、细胞周期等导致细胞凋亡，对直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和软组织肉瘤等有显著的疗效[11-12]。研究还发现，Ecteinascidin 743比目前临床上使用广泛的抗肿瘤药物紫杉醇、喜树碱、多柔比星（阿霉素）、丝裂霉素、依托泊苷等的作用活性高出1-3个数量级（IC50＝0.1-1 nmol/L），并且对耐受喜树碱及依托泊苷的癌细胞也显示出很好的抗肿瘤活性[13]。

海洋抗肿瘤活性物质一直是海洋药物研究的重点，表1列举了近年来主要的海洋抗肿瘤活性物质。

表1 抗肿瘤的海洋活性物质

2 镇痛作用

具有神经镇痛作用的海洋活性物质主要是一些海洋毒素，如海豚毒素、海葵毒素、石房蛤毒素、芋螺毒素、海蛇毒素等，大多通过阻滞离子通道的功能起到镇痛作用。具有非成瘾性镇痛作用的ω-芋螺毒素 MVIIA(ω-MVIIA)是从幻芋螺(C.magus)毒液中分离出的肽类毒素，可高选择性地阻滞传递疼痛信号的N型电压敏感性钙通道，从而抑制神经信号的传递，达到镇痛的作用。动物模型实验证明，大鼠鞘内注射给药可有效提高严重慢性神经疼痛的痛阈，镇痛作用强于吗啡[35]。齐考诺肽（Ziconotide）是其合成产物，已经作为镇痛药应用于临床[36-37]。

河豚毒素（ttX）隶属于小分子非蛋白类神经毒素，通过与Na+通道受体结合，阻断Na+通道，进而阻断动作电位，导致与该动作电位相关的生理活动受阻。ttX的麻醉作用是普鲁卡因（Procaine）的4000倍，可代替吗啡、杜冷丁起镇痛作用，且无成瘾性,并有解痉、降压、抗心律失常等作用[38]。目前，正在将其用于治疗晚期癌症疼痛的临床实验，初期结果显示河豚毒素能够明显减轻疼痛反应[39]。

海葵毒素（Anthoplerin toxin)是来自腔肠动物海葵（Sea anemone）的一种多肽类神经毒素，可与神经、心脏上的离子通道受体发生特异性结合，并改变离子通道功能[40]。另外，来源于自膝沟藻（Gonyaulax catenella）的石房蛤毒素（Saxitoxin，StX）是典型的Na+通道阻滞剂，可特异地阻断电压依赖性Na+通道，使Na+内流受阻，动作电位被抑制，因其局麻作用比普鲁卡因强10万倍，有望开发成为一类新型的海洋药物局麻药[41]。

3 抗心血管疾病方面

海洋天然活性物质也有许多用于治疗心血管疾病。其中章鱼毒素是Ghitetti等[42]从商乌贼(Sepia officinalis)、大腕蛸(Octopus racropus)和麝香蛸(Eledonemoschata)的唾液腺和唾液中分离出的一种有毒的活性蛋白成分，静脉注射可提高人血纤维蛋白溶解活性，防止血栓形成。章鱼毒素血管舒张作用是硝酸甘油的103-104倍，有望开发成为抗心绞痛药物。另外，研究表明，光裸星虫具有保护心脑血管系统的作用，其可通过多种途径抑制血栓形成或溶解已形成的血栓，具有很好的抗血栓作用。刘欣等[43]的研究发现，裸体方格星虫(Sipunculus nudus linnaeus)的提取物能抑制血小板聚集，抗血液凝固，增强纤维蛋白溶解活性，清除氧自由基等。

还有许多海洋天然活性物质应用于心血管疾病方面的治疗，表2总结了主要抗心血管疾病的海洋活性物质。

表2 抗心血管疾病的海洋活性物质

4 抗菌、抗病毒方面

李元铭等[49]从中国特有红树植物海南海桑内生真菌Bionectriaochroleuca HHS111023次生代谢产物中分离鉴定了7个化合物，其中(R)-de-O-methyllasiodiplodin、Lasiodiplodin分别对白色念珠菌和青枯雷尔氏菌具有抗菌活性。从冈村凹顶藻(Laurencia okamurai)中分离得到的Debromolaurinterol，对无乳链球菌和鳗弧菌表现出特异性抑制活性。虽然抗菌效果较抗生素稍弱，但它是纯天然抑菌小分子物质，且低毒，具有抗生素所不具备的优点。另外，Debromolaurinterol在凹顶藻属海藻中含量高且制备容易，具有广泛的应用前景[50]。对柳珊瑚 (Echinogorgia rebekka) 中分离获得的共附生链格孢霉菌Alternaria sp. (WZL003)的发酵产物进行分离纯化，得到蒽醌类化合物Macrosporin，Macrosporin对鳗弧菌V.anguillarum具有较强抑制活性，其抑菌机制是破坏鳗弧菌的细胞壁和细胞膜，从而导致细胞的通透性增加，胞内大量内容物外泄，最终导致菌体死亡[51]。

许多海洋天然活性物质具有抗病毒的功能，特别是抗HIV方面。如从贪婪倔海绵（Dysidea avara）中分离到的海洋萜类化合物Avarol及其氧化物Avarone可抑制HIV逆转录酶的活性，对病毒的装配和释放有阻断作用[4]。从海洋足虫(Chaetopterus variopedatus)中提取出来的半乳糖凝集素β-galactose-specific lectin能阻断感染HIV细胞间的融合过程，抑制HIV-1进入宿主细胞，从而达到抗HIV的效果[52]。

5 小结与展望

目前，已经有多种海洋药物进入临床应用阶段，如用于治疗霍杰金淋巴瘤（HL）的泊仁妥西凡多汀Brentuximab vedotin、SGN-35（商品名：Adcetris，上市时间2011）[17]，治疗乳腺癌的甲磺酸艾日布林(E7389)（商品名：Halaven，上市时间2010）[53]，以及用于治疗软组织肉瘤、复发性卵巢癌的曲贝替定(trabectedin,Et-743)（商品名：Yondelis，上市时间2009）[17]等。

但是海洋药物的开发也存在一些尚待解决的问题：①对海洋天然产物中的活性结构和作用机理的解析仍需深入，以期确保其精准的治疗效果；②大多具有活性的化合物在海洋生物体内的含量非常少，分离纯化复杂，难以工业化，且由于海洋生物的游动性和海洋生态系统的多变性，导致在某一局部区域大量采集目标生物非常困难。因此，开发可再生的、对环境无破坏的、稳定的、经济的药源已成为海洋天然产物研究的重要课题。另外，对于我国来说，由于研究与开发基础较为薄弱，技术与品种积累相对较少，海洋药物产业目前仍处于孕育期，随着研究的深入与技术的不断发展，相信我国越来越多的海洋药物将造福于人类。

[1]刘宸畅,徐雪莲,孙延龙,等.海洋小分子药物临床研究进展[J].中国海洋药物,2015,34(1):73-89.

[2]彭吉星,张晓敏,朱天骄,等.海洋天然产物立体构型研究进展[J].国际药学研究杂志,2015,42(6):762-772.

[3]Blunt JW,Copp BR,Κeyzers RA.Marine natural products[J].Nat Prod Rep,2014,31(2):160-258.

[4]黄建设,龙丽娟,张偲.海洋天然产物及其生理活性的研究进展[J].海洋通报,2001,20(4):83-91.

[5]乔梁,刘延凯.6个上市的小分子海洋药物的全合成方法[J].中国海洋药物,2015,34(6):95-108.

[6]王燕,乔善义,Mlinski tF,等.海洋天然产物的药物开发[J].国际药学研究杂志,2009,36(4):307-309.

[7]王思明,王于方,李勇,等.天然药物化学史话:来自海洋的药物[J].中草药,2016,47(10):1629-1642.

[8]胡楠,卞筱泓,许激扬.抗肿瘤活性多肽的研究现状[J].中国现代应用药学,2015,32(9):1155-1160.

[9]Moore ΚS,Wehrli S,Roder H,et al.Squalamine: an aminosterol antibiotic from the shark[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1993,90(4): 1354-1358.

[10]Sills AΚ,Williams JI,Tyler BM,et al.Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature[J]. Cancer Res,1998,58(13):2784-2792.

[11]马满玲,康传哲,杨丽杰.海洋抗肿瘤药物Ecteinascidin-743的研究新进展[J].中国生化药物杂志,2014,34(1):147-149.

[12]D’Angelo D, Borbone E, Palmieri D, et al. The impairment of the High Mobility Group A (HMGA) protein function contributes to the anticancer activity of trabectedin[J].Eur J Cancer, 2013,49(5): 1142-1151.

[13]丁肇卫,汤华,张文.Et-743,现代海洋药物研究的成功典范[J].药学服务与研究,2011,11(5):325-329.

[14]程林友.玻璃海鞘多肽的分离纯化及抗肿瘤机制研究[D].山东:中国科学院研究生院（海洋研究所）,2012.

[15]宋龙,吕律,王远红,等.罗氏海盘车(Asterias rollestoni)中2种生物碱的分离纯化及其抗肿瘤活性研究[J].中国海洋药物,2016,35(1):50-54.

[16]Simmons TL, Andrianasolo E, McPhail Κ, et al. Marine natural products as anticancer drugs[J]. Mol Cancer Ther,2005,4(2):333-342.

[17]张书军,焦炳华.世界海洋药物现状与发展趋势[J].中国海洋药物,2012,31(2):58-60.

[18]时长淮.海洋天然药物Kahalalide F研究进展[J].中国老年保健医学,2013,11(1):52-53.

[19]Simmons TL,Nogle LM, Media J, et al. Desmethoxymajusculamide C, a cyanobacterial depsipeptide with potent cytotoxicity in both cyclic and ring-opened forms[J].J Nat Prod,2009,72(6):1011-1106.

[20]Gerwick WH, Hamel E, White JD, et al. Integrating disciplines in the natural products sciences: The story of Curacin A[J]. PLANTA MED,2012,78(11):1034.

[21]李艳青,陆园园,邢莹莹.海洋动物来源活性物质的研究新进展[J].药学进展,2015,39(12):905-914.

[22]陈学清,王静,石云,等.Bryostatin-1调节tNF-α激活的树突状细胞免疫功能[J].免疫学杂志,2010,26(5):386-390.

[23]Bae SY,Song J,Shin Y,et al.Anti-proliferative effect of (19Z) halichondramide from the sponge Chondrosia corticata via G2/ M cell cycle arrest and suppression of mTOR signaling in human lung cancer cells[J].Cancer Res,2014,74(19):4235.

[24]Jordan MA,Κamath Κ,Manna T,et al.The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth[J].Mol Cancer Ther,2005,4(7):1086-1095.

[25]曹锦花,杨凤,袁洪,等.海绵抗肿瘤活性成分的临床试验研究进展[J].中南药学,2013,11(6):447-450.

[26]Feling RH,Buchanan GO,Mincer TJ,et al.Salinosporamide A:a highly cytotoxic proteasome inhibitor from a novel microbial source,a marine bacterium of the new genus salinospora[J]. Angew Chem Int Ed Engl,2003,42(3):355-357.

[27]Niewerth D,Jansen G,Riethoff LF,et al.Antileukemic activity and mechanism of drug resistance to the marine Salinispora tropica proteasome inhibitor salinosporamide A (Marizomib)[J]. Mol Pharmacol,2014,86(1):12-19.

[28]Ma Y,Qu L,Liu Z,et al.Synthesis of salinosporamide A and its analogs as 20S proteasome inhibitors and SAR summarization[J]. Curr Top Med Chem,2011,11(23):2906-2922.

[29]Moushumi Priya A,Jayachandran S.Induction of apoptosis and cell cycle arrest by Bis (2-ethylhexyl) phthalate produced by marine Bacillus pumilus MB 40[J].Chem Biol Interact, 2012,195(2):133-143.

[30]林逸君.我国海洋抗肿瘤药物的产业化出路[J].中国生物工程杂志,2014,34(12):129-136.

[31]Pietras RJ,Weinberg OΚ. Antiangiogenic steroids in human cancer therapy[J].Evid Based Complement Alternat Med,2005,2(1):49-57.

[32]Tian F,Zhang X,Tong Y,et al.PE,a new sulfated saponin from sea cucumber,exhibits anti-angiogenic and anti-tumor activities in vitro and in vivo[J].Cancer Biol Ther,2005,4(8):874-882.

[33]刘治东.革皮氏海参皂苷抗肿瘤活性及其作用机制的研究[D].青岛:中国海洋大学,2009.

[34]尹一恒,章翔,程光.海参皂苷抑制人脑胶质母细胞瘤U251细胞生长实验研究[J].中华神经外科疾病研究杂志,2009,8(1): 19-22.

[35]Wang S,Ding M,Wu D,et al.omega-Conotoxin MVIIA inhibits amygdaloid kindled seizures in Sprague-Dawley rats[J].Neurosci Lett,2007,413(413):163-167.

[36]于海鹏,房立丛,沈立姿,等.具有镇痛活性的芋螺毒素的研究进展[J].海南大学学报(自然科学版),2012,30(2):174-179.

[37]邴晖,高炳淼,于海鹏.海洋生物毒素研究新进展[J].海南大学学报(自然科学版),2011,29(1):78-85.

[38]郭瑞霞,李力更,王磊,等.天然药物化学史话:河豚毒素[J].中草药,2014,45(9):1330-1335.

[39]Hagen NA,Lapointe B,Ong-Lam M,et al.A multicentre open-label safety and effcacy study of tetrodotoxin for cancer pain[J].Curr Oncol,2011,18(3):109-116.

[40]朱晓鹏,长孙东亭,罗素兰.海葵神经毒素研究进展[J].生物技术通报,2007,(4):45-50.

[41]孟宪梅,卢士英,阎东明.石房蛤毒素研究及应用进展[J].食品科技,2010,35(8):150-154.

[42]傅余强,顾谦群,方玉春,等.海洋生物中蛋白质、肽类毒素的研究新进展[J].中国海洋药物,2000,15(2):45-50.

[43]刘欣,唐于平,刘睿,等.光裸星虫提取物对血栓形成的影响[J].中国海洋药物,2013,32(2):17-25.

[44]李春霞,孙杨,管华诗,等.海洋药物藻酸双酯钠研究进展及启示[J].生命科学,2012,24(9):1019-1025.

[45]李荣锋.水母毒素的分离纯化及蛋白质组学研究[D].山东：中国科学院研究生院（海洋研究所）,2012.

[46]傅余强,顾谦群,方玉春,等.海洋生物中蛋白质、肽类毒素的研究新进展[J].中国海洋药物,2000,74(2):45-50.

[47]李涛,吉爱国.褐藻多糖硫酸酯的药理活性及作用机制研究进展[J].中国生化药物杂志,2008,29(3):216-219.

[48]陈士国.几种海洋动物酸性多糖的结构和活性研究[D].山东：中国海洋大学,2010.

[49]李元铭,郭志凯,王佩,等.海南海桑内生真菌Bionectria ochroleuca HHS111023次生代谢产物的研究[J].中国海洋药物,2016,35(2):1-6.

[50]杨欣欣,谈吉,蔡厚才,等.中国东海冈村凹顶藻的化学成分及其生物活性研究[J].中国海洋药物,2015,34(6):28-34.

[51]王亚楠,郑彩娟,邵长伦,等.柳珊瑚共附生真菌Alternaria sp.(WZL003)抑菌化合物的分离及其作用机制初步研究[J].中国海洋药物,2015,34(2):10-16.

[52]Wang JH,Κong J,Li W,et al.A beta-galactose-specific lectin isolated from the marine worm Chaetopterus variopedatus possesses anti-HIV-1 activity[J].Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol, 2006,142(2):111-117.

[53]杨青.抗转移性乳腺癌新药甲磺酸艾日布林[J].中国新药杂志,2012,21(1):3-25.

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1004-6879（2017）04-0332-05

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