绝经后女性类风湿关节炎患者脊柱骨质疏松性骨折的骨密度阈值探讨

童辉 徐胜前 麻璨琛 吴颖 龚勋 肖会 徐建华

安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科，安徽 合肥 230022

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以慢性滑膜炎和关节结构破坏为特征的系统性炎症性自身免疫病，其主要症状为对称性、周围性多关节慢性炎症病变导致的关节肿痛和功能障碍，是容易导致关节畸形致残的主要疾病之一。骨质疏松(osteoporosis, OP)是指骨量减少和骨微结构的改变，并导致骨的脆性和骨折危险性增加的疾病[1]。RA是一种最常见的关节炎，OP是RA早期及常见的临床表现之一，OP主要表现为骨强度下降和骨折风险的增加，可造成RA患者在日常活动或轻微创伤中即发生骨折，即骨质疏松性骨折(osteoporotic fracture, OPF)，这也是OP的最大危害[2]，更进一步加重RA患者的病情及功能障碍并最终致残。但在临床上常常观察到发生OPF的RA患者的骨密度(bone mineral density, BMD)并没有达到T值在-2.5以下，因此探讨RA患者中发生OPF的BMD阈值，将对减少及防止OPF等严重后果的发生具有重要意义。

1 材料和方法

1.1 研究对象

入选2012年1月至2015年12月就诊于我科的绝经后女性RA患者334例，诊断均符合美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟2009年RA分类标准，同时排除合并严重肝、肾疾病者、甲状腺、甲状旁腺等内分泌系统疾病者、长期雌激素或雄激素者及长期服用抗凝药物者。绝经后女性RA患者334例，年龄39～83岁，平均年龄为(59.5±9.1)岁；病程22天～42年，平均病程(10.3±8.7)年；体重指数(body mass index, BMI)为(11.87～33.95)kg/m2，平均BMI为(21.92±3.66)kg/m2。同时选择50例年龄相匹配的正常绝经后女性作为对照组，年龄为48～76岁，平均年龄为(59.0±6.7)岁，BMI为(18.59～31.39)kg/m2，平均BMI为(24.27±3.09)kg/m2，两组间具有良好的可比性(P>0.05)。本研究得到安徽医科大学伦理委员会批准，所有参与者均签署书面知情同意书。

1.2 临床资料及实验室资料收集详细记录

RA 组及正常对照组的基本资料：年龄、性别、BMI。记录RA患者的疾病活动性指标：病程、关节肿胀数、关节压痛数、血沉、C反应蛋白，健康评估问卷(health assessment questionnaire，HAQ)评分，记录患者使用糖皮质激素(glucocortocoid，GC)情况，计算基于28个关节的疾病活动性积分(disease activity score, DAS28)。

1.3 BMD测定和OP、OPF判断标准

采用GE Lunar Prodigy双能X线骨密度仪(Lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)，以双能X线吸收法，测量腰椎(L2-4)的BMD(单位：g/cm2)。参照OP的推荐诊断标准[2]：1个或1个以上部位BMD值低于正常同性别峰值1.0个标准差诊断为骨量减少，低于正常同性别峰值2.5个标准差即诊断为OP，正常骨量及骨量减少定义为非OP。采用MECALL castor-50-hf型号X线扫描仪进行椎体部位骨折的判定，OPF定义为低骨量或非暴力性骨折，如从站高或小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 RA与对照组腰椎2～4的BMD和OP发生率的比较

RA与对照组腰椎2～4的BMD和OP发生率的比较见表1，与对照组比较，RA组腰椎各部位BMD均明显降低(P<0.05)；RA患者腰椎2～4的OP发生率为27.2%(91/334)，明显高于正常对照组14.0%(7/50)(2=4.905，P<0.05)，约是正常对照组的2倍。

2.2 RA与对照组间OPF发生率比较

RA患者的腰椎OPF发生率16.8%(56/334)，明显高于对照组6.0%(3/50)(2=3.877，P<0.05)，是对照组的2.8倍；RA患者中伴脊柱OPF组腰椎2～4的BMD明显低于无脊柱OPF组患者(P<0.001)，见表2。

BMD(g/cm2)Group (n)BMDtPL2Normal(50)0.95±0.192.774<0.05RA(334)0.87±0.17L3Normal(50)1.02±0.192.573<0.05RA(334)0.95±0.19L4Normal(50)1.05±0.182.952<0.05RA(334)0.96±0.19L2-4Normal(50)1.01±0.182.943<0.05RA(334)0.93±0.18

BMD(g/cm2)Group (n)BMDtPL2无OPF(242)0.89±0.173.607<0.001OPF(92)0.82±0.16L3无OPF(242)0.97±0.193.533<0.001OPF(92)0.89±0.18L4无OPF(242)0.98±0.183.381<0.001OPF(92)0.90±0.20L2-4无OPF(242)0.95±0.183.313<0.001OPF(92)0.87±0.17

2.3 RA中不同骨代谢状况组间脊柱OPF发生率比较

RA中不同骨代谢状况组间脊柱OPF发生率比较如表3所示，RA患者OP组脊柱OPF发生率为39.2%，骨量减少组中脊柱OPF发生率为15.7%，骨量正常组RA患者中的发生率为13.9%，3组间发生率比较有显著差别(2=23.821，P<0.001)。

表3 脊柱OPF在RA中不同骨代谢状况组间的发生情况 [例数(%)]Table 3 Incidence of spinal OPF among different bone metabolic status in RA [cases(%)]

2.4 RA患者腰椎BMD与发生脊柱OPF的ROC曲线分析

以有无发生脊柱OPF为状态变量，以各部位BMD值为检验变量制作ROC曲线，结果显示L2部位BMD-OPF的曲线下面积(AUC)为0.639，L2部位BMD截断点值为0.800 g/cm2(P<0.0001)；L3部位BMD-OPF的AUC为0.650，L3部位BMD截断点值为0.917 g/cm2(P<0.0001)；L4部位BMD-OPF的AUC为0.640，L4部位BMD截断点值为0.902 g/cm2(P<0.0001)；L2-4部位BMD-OPF的AUC为0.646，L2-4部位BMD截断点值为0.847 g/cm2(P<0.0001)；见图1(a-d)。

2.5 RA患者腰椎BMD的T值与发生脊柱OPF的ROC曲线分析

以有无发生脊柱OPF为状态变量(状态变量值为1)，以各部位BMD值对应的T值为检验变量制作ROC曲线，结果显示L2部位T值-OPF的AUC为0.653，L2部位BMD对应的T值截断点值为-2.55(P<0.0001)；L3部位T值-OPF的AUC为0.666，L3部位BMD对应的T值截断点值为-1.95(P<0.0001)；L4部位T值-OPF的AUC为0.657，L4部位BMD对应的T值截断点值为-2.095(P<0.0001)；L2-4部位T值-OPF的AUC为0.665，L2-4部位BMD对应的T值截断点值为-2.25(P<0.0001)，见图2(a-d)。

2.6 RA患者发生脊柱OPF的多元Logistic回归分析

采用二项分类Logistic Regression分析，以年龄、腰椎2～4部位BMD、BMI、病程、HAQ评分、DAS28、是否使用 GC，及是否发生脊柱OPF为因变量(0=无脊柱OPF，1=发生脊柱OPF)，结果显示年龄(OR=1.058，P<0.001，95%CI：1.027～1.089)和使用糖皮质激素(OR=2.021，P<0.05，95%CI：1.125～3.633)为RA患者发生脊柱OPF的危险因素，腰椎L2-4部位BMD(OR=0.205，P<0.05，95%CI：0.048～0.876)为RA患者发生脊柱OPF的保护因素。

3 讨论

RA是一种以慢性持续性滑膜炎为主要表现的关节炎，骨与关节损伤是该病的主要危害，可表现为局部骨侵蚀和全身骨量丢失，骨量丢失主要表现为OP，随着RA患者病情的进展，如果不进行有效控制，易进一步导致OPF的发生，因而使得疾病预后更差。

图1 (a-d)分别代表RA患者腰椎L2、L3、L4和L2-4的BMD与发生脊柱OPF的ROC曲线Fig.1 a-d represent the ROC curve of BMD of the lumbar vertebra (L2, L3, L4, L2-4) in RA patients and the occurrence of spinal OPF

图2 (a-d)分别代表RA患者腰椎L2、L3、L4和L2-4的BMD的T值与发生脊柱OPF的ROC曲线Fig.2 a-d represent the ROC curve of BMD of the lumbar vertebra (L2, L3, L4, L2-4) in RA patients (T value) and the occurrence of spinal OPF

众多文献证实RA患者有较正常人更高的OP的发生率，约为正常人的2～3倍[3]。Lee等[4]等对299例(20～80岁)的RA患者研究显示，RA患者OP发生率为22.1%，约是健康人的(11.4%)的2倍；脊柱OP的发生率为18.2%，是正常对照组(10.7%)的1.9倍。国内庞琳娜等[5]研究结果显示，RA患者腰椎1～4的BMD明显低于正常对照组，RA中OP发生率为33.3%，是正常人(14.9%)的2.23倍。本次研究结果同样显示：RA患者腰椎2～4的BMD均明显低于正常对照组，RA患者腰椎2～4的OP发生率为27.2%，明显高于正常对照组OP发生率14.0%，约是正常对照组的2倍，这与国内外文献结果基本是一致的。

OPF的发生是OP最常见的临床并发症。Ghazi等[6]的研究发现，101例女性RA患者脊柱OPF的发生率为21.7%，高于正常对照组的4.2%。本课题组既往的研究[7]也发现RA患者中脊柱OPF发生率为16.6%，高于对照组3.8%。本次研究具体到绝经后女性RA腰椎OPF，结果显示RA患者腰椎OPF发生率为16.8%，高于对照组6.0%，是对照组2.8倍，此数据总体与Ghazi的研究非常接近。骨折的发生是与骨强度下降密切相关的，而骨强度包括骨量(可通过OP反映)和骨质量两个方面，研究表明OP是导致RA患者发生OPF最常见的原因，本研究中伴OP的RA患者有39.2%的患者发生了OPF，但更值得注意的是：在骨量减少组的RA患者中脊柱OPF发生率达到15.7%，甚至在骨量正常的RA患者中OPF的发生率也有13.9%，这两部分(即非OP)的RA患者中共有接近30%的患者发生了脊柱OPF，显而易见，在这些患者中导致OPF发生的原因是不能用BMD的降低来解释的，就其原因则恰恰可能是骨质量的降低所导致的，而本课题组既往的有关RA患者骨代谢指标的研究显示，RA患者中有明显的破骨指标的升高和成骨指标的降低也证明了这一点[8]。这也同时提醒广大临床医生，要高度重视RA患者中骨量减少甚至骨量正常的患者，他们同样具有发生OPF的风险。

国外相关文献[9]对116例(男53例，女63例)患者按年龄段分成4组(50～59、60～69、70～79、80～87岁)，发生OPF时腰椎的BMD阈值分别是0.58、0.74、0.76、0.78g/cm2。吴丹等[10]对465例女性OPF患者的BMD值及其T值进行分析，结果显示：女性患者腰椎BMD值低于0.795g/cm2、T值低于-2.15时骨折风险较高；这说明RA患者的骨折风险阈值不能以正常人T值低于-2.5来进行风险因素的评估。本次研究结果也同样显示：绝经后女性RA患者L2-4发生脊柱OPF的BMD阈值为0.847g /cm2；其对应T值的阈值为-2.25，甚至在L3部位的BMD对应的T值截断点值为-1.985，这都显示骨量减少的RA患者已然成为OPF发生的高危人群，这与结果2.3的发现显然是一致的。多元回归分析显示，腰椎2～4部位BMD是RA患者发生脊柱OPF的保护因素，腰椎2～4部位BMD每升高0.1 g/cm2，发生脊柱OPF的风险降低7.95%，可见，单纯观察BMD的T值是不够的，动态随访RA患者BMD值的变化将更有利于OPF的预测和预防，这与前瞻性的研究显示[11]，BMD每下降1SD，OPF的风险增加1.5～3.0倍是一致的。因此，对RA患者的BMD阈值的探讨以及骨量减少患者的BMD动态监测，对预防OPF的发生有重要的意义。

综上所述，RA不仅仅在OP状态下发生脊柱OPF，而且有近30%的非OP患者(尤其是骨量减少的患者)也会发生脊柱OPF，RA患者发生脊柱OPF的脊柱BMD阈值是降低的，因此，要尽早重视RA患者BMD的动态检测，并对骨量减少的患者进行OPF的早期预防与治疗，从而减少RA患者OPF的发生。