健脾补肾汤对卵巢早衰患者血清性激素水平及外周血T淋巴细胞亚群的影响

林新琴

(广州中医药大学第一附属医院妇科，广东 广州 510000)

健脾补肾汤对卵巢早衰患者血清性激素水平及外周血T淋巴细胞亚群的影响

林新琴

(广州中医药大学第一附属医院妇科，广东 广州 510000)

目的 观察健脾补肾汤对卵巢早衰患者血清性激素水平及外周血T淋巴细胞亚群的影响。方法 将60例卵巢早衰患者随机分为2组。对照组30例予激素替代疗法治疗，治疗组30例予健脾补肾汤治疗，2组均3个月为1个疗程，治疗1个疗程后统计临床疗效。检测2组治疗前后血清性激素[包括血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黄体生成激素(LH)、孕酮(P)、催乳素(PRL)]水平及外周血T淋巴细胞亚群T淋巴细胞总数、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+变化，并进行统计学分析，比较2组临床疗效及不良反应发生情况。结果 治疗组总有效率73.33%，对照组总有效率76.67%，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),疗效相当。2组治疗后FSH、LH及PRL水平均较本组治疗前降低，E2及P水平升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组组间比较显示，治疗组LH及PRL水平低于对照组，E2及P水平高于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后外周血T淋巴细胞总数、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较本组治疗前升高，CD8+降低，且治疗组治疗后CD4+高于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组30例在治疗过程中无不良反应发生，对照组不良反应发生率为20.0%，治疗组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论 健脾补肾方治疗卵巢早衰疗效显著，可促进患者血清性激素水平恢复正常，调节机体免疫，安全有效。

卵巢功能早衰；健脾；补肾；雌激素替代疗法；催乳素；卵泡刺激素；T淋巴细胞亚群

卵巢早衰是指妇女在40岁之前由于卵巢内卵泡耗竭或医源性损伤导致卵巢功能衰竭[1]，出现以闭经、不孕、潮热多汗、情绪不稳、性欲低下、雌激素缺乏为特征的一种疾病。卵巢早衰对女性生殖健康及身心健康均有重大影响，最终可致其闭经，但目前其病因和发病机制尚不明确，因此还没有确切有效的治疗方法，是当今生殖医学和生殖健康研究的热点和难点。西医治疗多以激素替代疗法治疗以改善低雌激素水平引起的各种症状，但毒副作用明显，尤其是对乳腺组织影响较大。近年来随着中医学的发展，临床开始研究中医药治疗卵巢早衰，取得了一定的成效[2]。2016-01—2017-01，我们采用中药健脾补肾汤治疗卵巢早衰30例，并与激素替代疗法治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准

1.1.1.1 西医诊断标准 ①年龄不足40岁，自然周期状态下出现3个自然周期或6个月以上的闭经，伴或不伴烘热汗出、烦躁易怒、阴道干涩、性欲低下等低雌激素症状，或出现不孕、围绝经期症候群。②实验室检查：血清卵泡刺激素(FSH)>40 U/L，雌二醇(E2)<73.2 pmol/L，黄体生成激素(LH)正常或升高。③阴道超声检查：子宫体积小，卵巢测量值小于正常，无窦卵泡或卵泡声像不清[3]。

1.1.1.2 中医诊断标准 依据《中医妇科学》辨证为脾肾亏虚证，证见闭经，神疲气短，肢体乏力，心悸失眠，腰膝痠软，头晕耳鸣，食欲不振，脘腹胀闷，大便溏薄，性欲淡漠，面色淡黄或潮红，小便频数，舌淡胖，边有齿痕，脉缓弱[4]。

1.1.2 排除标准 ①先天生殖器官缺如、畸形及发育异常等；②3个月内有使用任何激素类药物或其他免疫抑制剂史者；③多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、卵巢肿瘤等其他后天性生殖器官器质性病变及损伤所致的继发性闭经；④精神疾病患者；⑤已知对本研究用药过敏者。

1.2 一般资料 全部60例卵巢早衰患者均为我科门诊患者，随机分为2组。治疗组30例，年龄28～39岁，平均(35.13±3.55)岁；闭经时间7～27个月，平均(13.65±5.74)个月；均已婚，妊娠史21例，原发性不孕9例。对照组30例，年龄30～40岁，平均(36.82±3.56)岁；闭经时间6～24个月，平均(13.08±4.66)个月；均已婚，妊娠史23例，原发性不孕7例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 行激素替代疗法。模拟月经周期，戊酸雌二醇片(DELPHARM Lille S．A．S，国药准字J20130009)1 mg，每日1次口服，于月经来潮第5 d开始服用，连续服用21 d；第11 d加醋酸甲羟孕酮片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020715)8 mg，每日1次口服，连续服用10 d，停药1周，共28 d为1个周期。月经来潮第5 d或月经未来潮则继续按上述方法服用戊酸雌二醇及醋酸甲羟孕酮片，开始下1个疗程周期。

1.3.2 治疗组 予健脾补肾汤治疗。药物组成：党参15 g，紫河车10 g，茯苓10 g，白术15 g，山药15 g，白芍15 g，菟丝子10 g，枸杞子15 g，熟地黄10 g，当归10 g，柴胡10 g，巴戟天10 g，陈皮10 g，甘草10 g。每日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次温服。经期停用。

1.3.3 疗程 2组均治疗3个月后统计临床疗效。

1.4 观察指标 检测2组治疗前后血清性激素[包括FSH、LH、E2、孕酮(P)、催乳素(PRL)]水平及外周血T淋巴细胞亚群T淋巴细胞总数、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+变化，并进行统计学比较。

1.5 疗效标准 显效：患者神疲乏力、面色潮红、烦躁、性欲淡漠等临床症状消失，实验室检查各项激素水平正常，月经正常来潮且持续3个月经周期以上；有效：患者各临床症状较治疗前显著好转，实验室检查各项激素水平接近正常，月经恢复来潮但周期不定；无效：患者各临床症状和实验室检查较治疗前无明显改善甚至有所加重[5]。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血清性激素水平比较 见表1。

表1 2组治疗前后血清性激素水平比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗后FSH、LH及PRL水平均较本组治疗前降低，E2及P水平升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组组间比较显示，治疗组LH及PRL水平低于对照组，E2及P水平高于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较 见表2。

表2 2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后外周血T淋巴细胞总数、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较本组治疗前升高，CD8+降低，且治疗组治疗后CD4+高于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组临床疗效比较 见表3。

表3 2组临床疗效比较 例

与对照组比较，*P>0.05

由表3可见，2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),疗效相当。

2.4 2组不良反应情况比较 治疗组30例在治疗过程中无不良反应发生；对照组30例，出现恶心呕吐6例，不良反应发生率为20.0%。治疗组不良反应发生率明显低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

卵巢早衰的病因及发病机制复杂,治疗较为困难,成为生殖内分泌学重点研究的课题。目前研究显示，除了大剂量或长期接受放、化疗，全子宫切除、输卵管切除，感染水痘病毒、巨噬细胞病毒等明确的破坏因素外，多数卵巢早衰可能与遗传、酶缺陷及免疫性因素有关。①遗传因素：X染色体异常，如X染色体多体性，单体性，遗失，嵌合体或平衡易位。或X染色体及常染色体基因突变，如X染色体长臂上基因缺失或易位，位于2号常染色体上的卵泡刺激素变异等[6-7]。②酶缺陷：在性激素合成过程中，17α-羟化酶、17,20-碳链裂解酶等缺乏，雌激素合成障碍，引起高促性腺激素血症，出现原发性闭经或卵巢早衰。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏使血半乳糖升高，而半乳糖过多能影响生殖细胞向生殖嵴迁移，减少卵子数目，即使出生后限制半乳糖摄入，也易发生卵巢早衰[5]。③免疫性因素：机体在免疫细胞的调节下维持正常的免疫功能，其中以各类T淋巴细胞亚群尤为重要，其通过相互协作或制约，保证免疫应答的适应度，使其在保证清除异物抗原的同时，保护自身正常组织。T淋巴细胞数量约占外周血淋巴细胞的60%，如机体受到病毒感染或各种物理、化学等因素的影响，T淋巴细胞及辅助性T淋巴细胞(Th细胞)之间的生理平衡被打破，机体则出现自身免疫性疾病[8-10]。研究表明，免疫系统直接或间接地参与卵泡的发育与闭锁过程，影响卵巢的功能。卵巢早衰患者卵巢活检显示淋巴细胞浸润，多有免疫性卵巢炎的改变。动物实验证实，卵巢早衰小鼠CD3+、CD4+均明显减少，CD8+升高，CD4+/CD8+比例失衡，细胞免疫功能受到一定影响，导致机体出现自身免疫性卵巢炎症[11-13]。班慧敏[14]研究显示，卵巢早衰患者CD4+低于健康育龄妇女(P<0.05)，CD8+、自然杀伤(NK)细胞和B淋巴细胞水平高于健康育龄妇女(P<0.05)。卵巢早衰患者自身免疫损害的机制尚不清楚，可能是自身免疫功能亢进产生的抗体能识别卵巢的某一或某些成分，通过抗原抗体反应损毁卵巢。也可能由于自身免疫性疾病使机体免疫功能紊乱后殃及卵巢。报道显示，浸润到卵巢的淋巴细胞能产生一种蛋白质，使外周淋巴细胞释放白细胞移动因子，导致更多的淋巴细胞浸润到卵巢周围，加重对卵巢的损害[15]。

卵巢早衰属中医学月水先闭、经水早断、血枯、不孕症等范畴，认为其发病主要与肾虚有关。《素问·上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”这是女性生长发育、生殖与衰老的自然规律。肾藏精、主生殖，月经必须在肾气盛、天癸至、任通冲盛后而至[16]。《傅青主女科》载“经水出诸肾”“经水早断，似乎肾水衰涸”“肾气本虚，何能盈满而化经水外泄”。《医学正传》载“月经全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸”。肾阴匮乏，精微不能化血，天癸不足，冲任血虚，胞宫失养，则经水渐断。脾为后天之本，气血生化之源，女子脾虚失运，则精血不生，不能滋肾填精，濡润冲任，下养胞脉，则月事不下。肝肾同源，肝主疏泄，通过冲、任、督三脉与胞宫相通，参与月经周期、经期及经量的调节。现代社会女性生活压力大，常情志不畅，导致肝气郁结，肝失疏泄，郁久化火，精血暗耗，血海空虚，胞宫失养，致经血非时先断。肝失条达，木克脾土，精微不生，则肾精无所生，肾气无所化，天癸无所养，经血无源，月事不下。可见卵巢早衰的发生以肾阴不足为根本，与脾虚、肝郁相互作用、相互影响。治疗以健脾补肾为主，以补养先后天之本，同时注重调肝。

本研究所用健脾补肾汤方中党参、紫河车为君药，紫河车补肾填精，益气养血；党参补中益气，养血生津，两者同用，有补脾益肾之功。菟丝子、枸杞子、巴戟天为臣药，菟丝子滋补肝肾，既可补阴又可补阳；枸杞子滋补肝肾之阴；巴戟天补肾阳，强筋骨，三药与紫河车同用，补益肝肾，同补肾阴肾阳，取“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”之意。山药、白术、茯苓亦为臣药，其中山药健脾益肾，白术健脾益气，茯苓健脾渗湿，协同增强党参健脾之力。熟地黄与当归同用，以补血养阴；加柴胡疏肝理气，白芍养血柔肝，同为佐药。陈皮、甘草为使药，陈皮理气健脾，燥湿化痰；甘草调和诸药。诸药同用，共奏健脾补肾、疏肝养血之效。现代药理研究表明，紫河车含有促性腺激素、卵巢激素、LH、多种氨基酸、胎盘球蛋白等成分，有雌激素样作用，能够提高去卵巢大鼠E2的水平，增强机体免疫力[17]。党参能够增强机体免疫，调节内分泌及抗衰老[18]。白术、枸杞子能使Th细胞明显增加，提高Th/抑制性T细胞(Ts)比值，纠正T淋巴细胞亚群分布紊乱状态，并能增加T淋巴细胞表面白细胞介素-2受体(IL-2R)的表达，增强机体网状内皮系统吞噬功能，增强细胞免疫[19]。山药多糖可显著提高免疫器官指数、腹腔巨噬细胞能力、T淋巴细胞能力[20]。菟丝子可作用于下丘脑—垂体—性腺轴来调节生殖内分泌，降低FSH、LH水平[21]。枸杞多糖能激活T淋巴细胞和B淋巴细胞，增强细胞免疫功能，枸杞子还有类雌激素样作用[22]。

本研究结果显示，补肾健脾汤治疗卵巢早衰及激素替代疗法治疗后FSH、LH及PRL水平均较本组治疗前降低，E2及P水平升高(P<0.05)，但补肾健脾汤治疗组对LH、PRL、E2及P的改善较对照组更明显(P<0.05)。2组治疗后外周血T淋巴细胞总数、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较本组治疗前升高，CD8+降低，但治疗组治疗后CD4+高于对照组(P<0.05)。提示健脾补肾汤可调节卵巢早衰患者免疫功能，加速机体对异物的清除，促进机体各种病理状态恢复正常；能够调节女性内分泌，刺激激素含量恢复，进而反馈调节下丘脑—垂体—卵巢轴，使早衰的卵巢完全或部分恢复排卵，临床总体疗效与激素替代疗法相当，但患者激素水平及T淋巴细胞亚群变化情况较对照组有显著好转，且不良反应发生率低，安全性更高，值得临床推广。

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(本文编辑：曹志娟)

Effects of Jianpi-bushen decoction on serum hormone levels and peripheral blood T lymphocyte subsets in patients with premature ovarian failure

LINXinqin.

DepartmentofGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangdong,Guangzhou510000

Objective To observe the effects of Jianpi-bushen decoction on serum hormone levels and peripheral blood T lymphocyte subsets in patients with premature ovarian failure. Methods 60 patients with premature ovarian failure were randomly divided into two groups. The control group (n=30) was treated by hormone-replacement therapy, and the treatment group (n=30) was treated by Jianpi-bushen decoction. The treatment course was 3 month in two groups, and the curative effects were evaluated after 1 treatment course. The serum sex hormones including serum follicle-stimulating hormone (FSH), estradiol(E2), luteinizing hormone (LH), progesterone (P), prolactin (PRL), and the total number peripheral blood T lymphocyte,CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+before and after treatment were detected and statistically analyzed in two groups. The clinical effects and adverse reactions were compared in two groups. Results There was no statistical difference on the total effective rate between the treatment group (73.33%) and the control group (76.67%,P>0.05), with equivalent efficacy. The FSH, LH and PRL after treatment reduced in two groups, the E2and P increased, with statistical differences (P<0.05). The LH and PRL after treatment in treatment group were lower than those in control group, and the E2and P were higher, with statistical differences (P<0.05). The total number of peripheral blood T lymphocyte,CD3+, CD4+and CD4+/CD8+after treatment increased, and CD8+reduced in two groups,and CD4+after treatment in treatment group was higher than that in control group, with statistical differences (P<0.05). In the treating process, 30 cases in the treatment group without adverse reactions occurring, the incidence of adverse reactions in the control group was 20.0%. The incidence of adverse reactions in the treatment group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). Conclusion Jianpi-bushen decoction has significant effects on premature ovarian failure, can promote the serum hormone levels return to normal and regulate the body immunity, safe and effective.

Premature ovarian failure; Jianpi; Bushen; Estrogen replacement therapy; Prolactin; Follicle-stimulating hormone; T lymphocyte subsets

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.07.013

林新琴(1979—)，女，主治医师，硕士。从事妇科临床工作。

R588.605.31；R977.12

A

1002-2619(2017)07-1016-05

2017-02-27)