益肾降糖饮对早期糖尿病肾病气阴两虚证患者尿单核细胞趋化蛋白-1、血C反应蛋白的影响※

叶彬华 林 莉 阮诗玮 郑凯林 谢 瑜 郭 芳 米丽芬

(福建中医药大学附属人民医院内分泌科，福建 福州 350004)

论 著

益肾降糖饮对早期糖尿病肾病气阴两虚证患者尿单核细胞趋化蛋白-1、血C反应蛋白的影响※

叶彬华 林 莉1阮诗玮2郑凯林3谢 瑜 郭 芳 米丽芬

(福建中医药大学附属人民医院内分泌科，福建 福州 350004)

目的 观察益肾降糖饮对早期糖尿病肾脏病(DKD)气阴两虚证的疗效。方法 将120例早期DKD患者随机分为2组，对照组60例(后剔除4例)给予控制血糖、血压、血脂等基础治疗，治疗组60例(后剔除4例)在基础治疗的同时予益肾降糖饮口服，治疗周期为90 d。观察患者治疗前后尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)、尿单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血C反应蛋白(CRP)、肾小球滤过率(GFR)、空腹血糖(FPG)、血肌酐(Cr)、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)及中医证候积分等指标的变化，并统计疗效。结果 治疗组DKD疗效及中医证候疗效均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后尿MCP-1、血CRP、ACR及中医证候积分较治疗前均降低，GFR升高(P<0.01，P<0.05)。对照组治疗后尿MCP-1、血CRP均降低，ACR升高(P<0.01，P<0.05)；GFR、中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后尿MCP-1、ACR、中医证候积分比较差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)；血CRP、GFR比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后血Cr、HbA1c较治疗前均降低(P<0.05，P<0.01)，对照组治疗后HbA1c降低(P<0.05)，血Cr较治疗前无改善(P>0.05)。2组治疗后血Cr比较差异有统计学意义(P<0.01)，HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组组内治疗前后FPG及血脂指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗后FPG及血脂指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 益肾降糖饮可改善早期DKD气阴两虚证患者的临床症状，可降低其尿MCP-1水平，延缓肾功能损害的进展。

糖尿病肾病；气阴两虚证；中药疗法

随着经济、工业快速发展，人类的生活方式发生改变，包括高热量饮食、久坐、缺乏运动等，同时，人口老龄化进程加速，导致糖尿病发病率呈逐年上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后另一个重要的非传染性疾病，严重影响着人们的健康和生活质量。糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常见的微血管并发症之一，目前DKD已成为终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的首位原因[1]。Ⅰ期、Ⅱ期DKD以肾脏病理改变为主，无明显症状，临床较难发现。Ⅲ期DKD也称为早期DKD，临床以微量蛋白尿为主要表现，实验室检查可及时发现和诊断，通过有效的治疗是可以逆转的[2]。对于改善DKD患者预后，预防远期ESRD意义重大。西药控制DKD有一定的疗效，但也存在不良反应和局限性。为改善患者临床症状，延缓肾脏病的进展，西药合并中医治疗可取得良好的临床疗效[3]。2014-01—2016-12，我们在常规西医治疗基础上联合益肾降糖饮治疗早期DKD 60例，并与单纯西医治疗60例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部120例均为我院内分泌科门诊(54例)及住院(66例)治疗的早期DKD患者，随机分为2组，其中治疗组3例未按时复查，1例未按要求服药，予剔除；对照组4例未按时复查，予剔除。治疗组56例，男41例，女15例；年龄37～80岁，平均(64.071±10.009)岁；病程0.1～26年，平均(8.425±6.867)年。对照组56例，男35例，女21例；年龄35～80岁，平均(63.607±11.102)岁；病程0.1～35年，平均(10.102±7.804)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 2型糖尿病诊断标准符合世界卫生组织(WHO)诊断分类标准[4]。DKD Ⅲ期诊断标准：①符合改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)2012年发布的慢性肾脏病诊断标准[5]；②符合中华医学会内分泌学分会的《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》中的DKD的临床诊断依据[6]；③6个月内连续2次随机尿微量白蛋白/尿肌酐(Cr)比值(ACR)，3.5 mg/mmol≤女性ACR≤30 mg/mmol、2.5 mg/mmol≤男性ACR≤30 mg/mmol。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]，由副主任及以上职称医师辨证为气阴两虚证，主症：倦怠乏力，咽干口燥；次症：多食易饥，口渴喜饮，气短懒言，心悸，失眠，五心烦热，溲赤便秘；舌脉：舌红少津，苔薄或花剥，脉细数无力，或细而弦。

1.2.3 纳入标准 符合2型糖尿病诊断标准；符合糖尿病肾脏病Ⅲ期诊断标准；年龄20～80岁；同意并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 经确诊为1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他类型糖尿病；排除2型糖尿病合并非血糖因素引起的慢性肾脏病；近1个月内有糖尿病酮症酸中毒及泌尿系感染者；妊娠或哺乳期妇女；合并肝炎、肿瘤、感染、免疫系统、造血系统及其他严重疾病患者；对所用药物过敏或不能耐受者；神志不清、痴呆、精神病患者及不合作者；年龄在20岁以下或80岁以上。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 ①患者均给予糖尿病知识科普、适当进行运动、优质低蛋白饮食。②降糖：通过口服药物及胰岛素控制血糖，控制空腹血糖(FPG)波动于4.4～7.0 mmol/L，随机血糖波动于5～10 mmol/L。③降压：血压控制目标为17.29/10.64 kPa(130/80 mmHg)，首选血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药物。具体方案：首选缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)80 mg，每日1次口服，若降压效果不满意，可加至每日2次；单独使用缬沙坦胶囊降压效果仍不满意时，加用苯磺酸氨氯地平(辉瑞制药有限公司，国药准字H10950224)5 mg，每日1次口服，血压仍未达标，可将氨氯地平加至10 mg；联合应用缬沙坦胶囊及氨氯地平后，血压控制仍不佳者可加用其他降压药。④降脂：干预治疗切点：血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>3.38 mmol/L或甘油三酯(TG)>2.26 mmol/L。治疗目标：LDL-C<2.6 mmol/L，并发冠心病者LDL-C<1.86 mmol/L，TG<1.5 mmol/L。具体方案：以TG增高为主，首选苯扎贝特分散片(江苏万高药业有限公司，国药准字H20070265)0.2 g，每日3次口服；以胆固醇(TC)、LDL-C增高为主，首选阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字J20120049)20 mg，每日1次睡前口服；如TG、TC、LDL-C均显著增高，首选小剂量非诺贝特分散片(大连天宇制药有限公司，国药准字H20040200)联合阿托伐他汀钙片。根据患者具体血脂情况调整药物剂量。仍无法达到降脂目标，或对他汀类、贝特类等药物无法耐受，可考虑联合或单独使用其他种类调脂药物。⑤研究期间禁止使用其他中药制剂及肾毒性药物[8-9]。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上予益肾降糖饮(药物组成：何首乌、玄参、地黄、当归、黄芪、太子参、山药、肉苁蓉、赤芍、苍术、僵蚕、黄芩、马齿苋、鲜石橄榄，闽药制字Z060106053，由福建省人民医院制剂室制成口服液)30 mL，每日3次餐后温服。

1.3.3 疗程及其他 2组均观察90 d。

1.4 观察指标 于入组时及服药(90±2) d检查以下主要观察指标及次要观察指标。治疗期间注意观察记录患者体质量、血压；定期检查血常规、心电图及肝、肾功能。

1.4.1 主要观察指标 ①于检查当日8：00～8：30之间采取空腹血标本，检测C反应蛋白(CRP)；②采血当日留取晨尿标本，采用全自动生化分析仪检测尿微量白蛋白、尿Cr及ACR，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测尿单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，试剂盒购自上海继锦化学科技有限公司；③肾小球滤过率(GFR)的计算，按照简化MDRD公式，GFR=186×血Cr-1.154×年龄-0.203×(0.742女性)×(1.233中国人)[6]；④中医证候积分[7]，包括口渴喜饮、多食易饥、小便频多、夜尿频多、大便不爽、大便干燥、大便频多、心烦、手足心热、脘腹胀、头身困重、倦怠乏力、气短懒言、心悸、失眠、健忘、腰背痛、腰膝痠软、手足畏寒、多汗、水肿、胸胁痛、肢体麻木、肢体疼痛等，无症状记0分，轻度记1分，中度记2分，重度记3分，计算总分。

1.4.2 次要观察指标 FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、血Cr及血脂指标[包括TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C]。

1.5 疗效标准

1.5.1 DKD疗效标准 临床控制：女性ACR<3.5 mg/mmol，男性ACR<2.5 mg/mmol，肾功能正常；显效：ACR较治疗前减少≥50%，肾功能正常；有效：ACR较治疗前减少≥20%，肾功能正常或基本正常(与正常值相差不超过15%)；无效：各项指标未达到以上标准[7]。ACR改善率=[(治疗后ACR-治疗前ACR)/治疗前ACR]×100%。

1.5.2 中医证候疗效标准 显效：治疗后中医证候积分较治疗前减少≥50%；有效：治疗后中医证候积分较治疗前减少10%～50%；临床控制：治疗后中医证候积分较治疗前减少≤10%；无效：治疗前后无变化[7]。中医证候积分改善率=[(治疗后中医证候积分-治疗前中医证候积分)/治疗前中医证候积分]×100%。

2 结 果

2.1 2组DKD疗效比较 见表1。

表1 2组DKD疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组DKD疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组中医证候疗效比较 见表2。

表2 2组中医证候疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表2可见，2组中医证候疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后尿MCP-1、血CRP、ACR、GFR、中医证候积分比较 见表3。

表3 2组治疗前后尿MCP-1、血CRP、ACR、GFR、中医证候积分比较

与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05，△△P<0.01

由表3可见，治疗组治疗后尿MCP-1、血CRP、ACR及中医证候积分较治疗前均降低，GFR升高，差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)。对照组治疗后尿MCP-1、血CRP均降低，ACR升高，差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)；GFR、中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后尿MCP-1、ACR、中医证候积分比较差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)；血CRP、GFR比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组治疗前后FPG、血Cr、HbA1c比较 见表4。

表4 2组治疗前后FPG、血Cr、HbA1c比较

与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.01

由表4可见，2组治疗前后FPG比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后血Cr、HbA1c较治疗前均降低，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。对照组治疗后HbA1c降低，差异有统计学意义(P<0.05)；血Cr较治疗前无改善(P>0.05)。2组治疗后血Cr比较差异有统计学意义(P<0.01)，FPG、HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组治疗前后血脂指标比较 见表5。

表5 2组治疗前后血脂指标比较

由表5可见，2组组内治疗前后血脂指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗后血脂指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 安全性观察 临床研究过程中患者未出现低血糖、胃肠道反应、肝功能异常、肾功能异常、药物过敏等不良反应。

3 讨 论

DKD为糖尿病最主要的并发症之一，确切的发病机制尚未明确，目前认为与以下多种因素环节密切相关。(1)遗传因素。现已证明，DKD与血管紧张素Ⅱ1型受体基因、亚甲基四氢叶酸还原酶基因、醛糖还原酶基因、葡萄糖转运蛋白1基因、晚期糖基化终末产物受体基因、血管紧张素转化酶基因、内皮型一氧化氮合酶基因、胱硫醚β合成酶基因等多种基因密切相关[10]。皮马印第安人糖尿病微血管并发症易感基因相关研究结果表明，染色体7q21.3、10p15.3、14q23.1、18q22.3已确认为DKD的易感基因区[11]。(2)糖代谢紊乱。正常情况下，多元醇通路过程中产生的葡萄糖较少，可维持正常细胞功能。在长期高糖的刺激下，该通路中的限速酶醛糖还原酶(AR)被激活，AR可以催化葡萄糖转化为山梨醇，山梨醇脱氢酶催化山梨醇转化为果糖，代谢产生多余的山梨醇和果糖同时在细胞内堆积，可导致细胞水肿、损伤，从而影响肾脏功能[12]。(3)肾脏血流动力学改变。主要通过以下3个途径影响DKD：①蛋白激酶C的激活，结合细胞因子共同介入了系膜毛细血管渗漏，肾小球细胞外基质增多并沉积，导致肾小球硬化[13]；②血流动力学的改变使内皮细胞和上皮细胞发生损伤，肾小球滤过屏障被破坏，导致蛋白滤过增加[14]；③高糖、高压产生的机械应力导致肾素—血管紧张素系统失衡，促进产生多种细胞因子、生长因子，加速肾小球硬化[15]。(4)脂代谢紊乱。脂代谢异常可导致肾脏血流动力学改变，血脂沉积于肾小球，形成泡沫细胞，从而促进了肾小球的病理改变[16]。此外，脂代谢紊乱还可引起肾小球毛细血管内压升高[17]、肾小球毛细血管血栓栓塞、血液黏滞度增加，以至肾脏血流减少[18]，以上因素共同作用，导致肾小球、肾小管结构进行性改变，最终发生DKD。(5)细胞因子。包括转化生长因子-β、结缔组织生长因子、肝细胞生长因子、血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、核转录因子-κB等[19]，这些因子相互影响、制约，形成复杂的细胞因子网络，引起肾脏血流动力学紊乱、肾小球细胞外基质沉积、肾间质纤维化以及促进细胞增殖和分化，从而导致DKD的发生和发展。(6)炎症。目前已知MCP-1、CRP、白细胞介素-8、白细胞介素-6、细胞间黏附分子-1、脂肪因子等多种炎症因子均与DKD相关。除炎症反应外，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族相关的信号转导通路、活性氧簇介导的信号转导通路、TLR信号转导通路、DAG/蛋白激酶C信号通路等也与DKD有关[20]。近年研究认为，糖尿病环境可激活以上4种信号通路，激活肾脏细胞增加表达炎症因子，炎症因子促进炎性淋巴细胞、巨噬细胞浸润，导致肾小球基底膜产生增多和降解减少，加速肾小管纤维化，进一步加速肾小球硬化，肾小球硬化进一步加重慢性炎症反应，使DKD与炎症之间形成恶性循环[21]。国内外临床与实验研究均表明降低DKD炎症状态可延缓其病程进展[22-23]。因此，缓解DKD炎症状态是刻不容缓的。

DKD属中医学消渴继发的水肿、胀满、尿浊、关格等范畴，与古代“肾消”也密切相关，消渴以阴虚为本，燥热为标；肾阴为一身阴气之源，肾阴由肾气分化而来，糖尿病早期临床症状不明显，根据临床观察，DKD早期多表现为肾气阴两虚为主，可夹有痰湿、血瘀[24-26]。益肾降糖饮治疗DKD及对胱抑素C的临床研究等[27-29]均证明本方对于治疗DKD之蛋白尿，延缓病程进展有较好疗效。方中何首乌、地黄、当归、玄参共为君药，具有滋阴养血之功效；黄芪、太子参、山药、肉苁蓉共为臣药，因“气为血之母”，故加用黄芪、太子参、山药性味甘平，善补脾益肾，益气养阴，因“阴阳互根互用”“善补阴者当阳中求阴”，肉苁蓉补肾助阳、益肾精，故以补肾助阳化生阴血；DKD多夹有各种病理产物，故加用赤芍活血祛瘀、苍术健脾祛湿，僵蚕祛风化痰，黄芩、马齿苋清热,鲜石橄榄养阴生津。全方共奏益气养阴、活血通络之功。

MCP-1从属于趋化因子C-C亚家族，肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞均能分泌MCP-1。正常情况下微量MCP-1维持正常细胞功能，MCP-1异常分泌与DKD存在密不可分的关系。MCP-1是单核/巨噬细胞的特异性趋化因子，过度表达的MCP-1促进单核细胞转化成巨噬细胞，巨噬细胞产生促炎症细胞因子使动脉壁内局部发生慢性炎症反应[30]；同时MCP-1诱导细胞因子分泌黏附分子，趋动单核细胞和T淋巴细胞向炎症反应部位堆积、活化，发挥生物学作用，促使肾小球系膜细胞异常增殖，损伤肾小球结构[1]，肾小球系膜细胞的特征性病理改变与异常分泌的MCP-1之间互相影响、促进并形成循环，导致DKD的发生。管凌志[31]、闫振成等[32]、汪在兵等[33]、宋海翔等[34]、胡永宾等[35]的临床研究结果均显示，DKD患者血清MCP-1、尿MCP-1水平均高于单纯糖尿病患者，且随着DKD进展逐渐升高，通过干预治疗下调MCP-1水平，改善DKD患者炎症状态，可延缓DKD的发生与发展。本研究显示，治疗组尿MCP-1水平降低，作用机制考虑为益肾降糖饮可减轻DKD患者长期慢性炎症状态，下调细胞因子、炎症因子的水平。

CRP是属于pentraxin蛋白家族的一种γ球蛋白，以微量形式存在健康人血清中，当机体炎症、创伤时会明显增高，是诊断早期炎症感染的敏感指标。目前研究已表明，CRP在对于预测、评价代谢综合征、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心血管事件发生及糖尿病的临床诊断中，都具独特的诊断意义[36-37]。血清CRP异常增高时可导致血管内皮细胞的损伤，进而会促进动脉粥样硬化的发生与发展[38]，导致包括DKD在内的血管并发症的发生[39]。贾安奎等[40]研究也认为糖尿病的微血管病变会引起CRP升高。本研究结果显示，2组治疗前后组内血CRP水平均较前降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗后差异均无统计学意义(P>0.05)。即本研究尚不能证实2组治疗前后CRP差异与服用益肾降糖饮相关，同时也不能证明该差异与DKD控制是否相关。因此，血CRP是否可作为独立的指标从炎症方面反映DKD患者的肾功能损害程度，仍需要进一步研究。

本研究结果显示，治疗后治疗组MCP-1、ACR、血Cr水平及中医证候积分均低于对照组，GFR水平高于对照组，考虑益肾降糖饮作用机制为：①改善肾脏血流动力学紊乱，修复肾小球滤过屏障，蛋白滤过减少；②减轻肾脏炎症反应，改善肾小球滤过率，促进Cr代谢；③尿微量白蛋白的排泄减少，防止肾脏的进一步损伤，明显缓解临床症状。治疗组治疗后DKD疗效及中医证候疗效均优于对照组(P<0.05)，而2组治疗前后HbA1c、FPG、血脂等水平变化无统计学意义。临床研究过程中患者未出现低血糖、胃肠道反应、肝、肾功能异常、药物过敏等不良反应。综上所述，益肾降糖饮安全性好，可减轻气阴两虚证DKD早期患者炎症状态，减少尿蛋白排泄，提高肾小球滤过率，改善临床症状。本研究结果仅能显示益肾降糖饮对DKD Ⅲ期患者的影响，对于DKD Ⅳ期、Ⅴ期患者的影响，需要继续临床试验。

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(本文编辑：李珊珊)

Effects of Yishen-jiangtang decoction on urinary MCP-1 and blood CRP in early diabetic kidney disease patients with qi and yin deficiency syndrome

YEBinhua*,LINLi,RUANShiwei,etal.

*DepartmentofEndocrinology,People'sHospitalAffiliatedtoFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fujian,Fuzhou350004

Objective To observe the effects of Yishen-jiangtang decoction on early diabetic kidney disease (DKD) patients with qi and yin deficiency syndrome. Methods 120 early DKD patients were randomly divided into two groups. The control group (n=60) was treated by controlling blood sugar, blood pressure, blood lipids and other basic treatment, and the treatment group (n=60) was treated by Yishen-jiangtang decoction on the basis of the conrol group. The treatment course was 90 d. The urinary micro albumin/urine creatinine (ACR), urinary monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), blood C reactive protein (CRP), glomerular filtration rate (GFR), fasting plasma glucose (FPG), blood creatinine (Cr), blood lipid, glycosylated hemoglobin (HbA1c) and traditional Chinese medicine (TCM)syndrome scores before and after treatment were observed in two groups，the curative effects were evaluated. Results The curative effects of DKD and TCM syndrome in treatment group was superior to that in control group (P<0.05). The urinary MCP-1, blood CRP, ACR and TCM syndrome scores after treatment reduced in treatment group, and the GFR increased (P<0.01,P<0.05). The urinary MCP-1and blood CRP after treatment reduced in control group, and the ACR increased (P<0.01,P<0.05), with no statistical difference on GFR and TCM syndrome scores (P>0.05). There were statistical differences on urinary MCP-1, ACR and TCM syndrome scores after treatment between two groups (P<0.01,P<0.05), and with no statistical differences on blood CRP and GFR (P>0.05). The blood Cr and HbA1c after treatment reduced in treatment group (P<0.05,P<0.01). The HbA1c after treatment reduced in control group (P<0.05), and the blood Cr was no improvement (P>0.05). There were statistical differences on blood Cr after treatment between two groups (P<0.01), with no statistical difference on HbA1c (P>0.05). There was no statistical difference on FPG and blood lipid between-group (P>0.05) and intra-group (P>0.05). Conclusion Yishen-jiangtang decoction can improve the clinical symptoms of DKD patients with qi and yin deficiency syndrome, reduce the urinary MCP-1, and delay the progression of renal dysfunction.

Diabetic kidney disease; Qi and yin deficiency syndrome; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.07.007

※ 项目来源：福建省卫生厅2013—2015年度福建省中医科研项目(编号：wztn201301)

1 福建中医药大学中医内科2015级硕士研究生，福建 福州 350122

2 福建中医药大学附属人民医院肾内科，福建 福州 350004

3 福建中医药大学附属人民医院临床营养科，福建 福州 350004

叶彬华(1973—)，女，副主任医师，博士。研究方向：糖尿病及其并发症的中医防治研究。

R587.240.531

A

1002-2619(2017)07-0985-07

2017-02-21)