牛磺熊去氧胆酸治疗胆石症的药物经济学分析

郑丽英胡春阳韩 晟,2

牛磺熊去氧胆酸治疗胆石症的药物经济学分析

郑丽英1胡春阳1韩 晟1,2

目的比较磺熊去氧胆酸（TUDCA）与熊去氧胆酸（UDCA）口服溶石和预防保胆取石术后结石复发的经济性，为胆石症的临床治疗决策提供支持。方法基于现有临床资料以及公开发表的数据，采用成本效果分析，从直接成本角度进行TUDCA口服溶石的经济学评价；采用基于决策树模型的成本效用分析，从直接成本和间接成本角度进行预防保胆取石术后结石复发的经济学评价。结果在现有研究治疗周期内，TUDCA口服溶石成本与总有效率均高于UDCA，经济性由支付意愿决定；TUDCA预防保胆取石术后胆结石复发，成本比UDCA低且效果优于UDCA，具有绝对经济性优势。结论TUDCA相比UDCA治疗胆石症具有良好的经济性，值得在临床推广使用。

牛磺熊去氧胆酸；熊去氧胆酸；溶石；预防保胆取石术后结石复发；成本-效果分析；决策树模型；成本-效用分析

胆石症是指胆道系统（包括胆囊与胆道）的任意部位发生结石的疾病。胆石症根据结石在胆道内位置和结石成分，可分为胆囊结石和胆管结石、胆固醇为主的结石和胆色素结石，其中胆囊胆固醇结石在胆石症中占大多数，是胆道疾病的主要类型[1]。胆汁胆固醇过度饱和是胆固醇结石形成的首要条件。

对于胆囊结石患者，应根据有无症状、胆囊功能是否正常、胆囊管是否通畅、结石位置、成分、大小等因素进行个体化治疗。治疗目标为溶解结石、控制症状，预防复发，防治并发症。对于无症状胆囊结石治疗需进行饮食调整以及采用包括牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）与熊去氧胆酸（UDCA）等利胆药物溶石或对症治疗；对于有症状的胆囊结石患者进行解痉止痛及抗感染治疗；外科治疗包括腹腔镜胆囊切除术、内镜微创保胆取石术等。根据中国医师协会内镜医师分会行业公布的《内镜微创保胆取石手术指南》，术后需密切观察患者生命体征变化，给予抗生素防治感染，术后两周开始服用TUDCA半年，术后半年复查B型超声，了解胆囊情况及有无结石复发。

TUDCA可以抑制肝脏合成胆固醇，避免胆固醇分子从胆汁酸中聚集结晶析出，抑制肠道对胆固醇的重吸收，从而降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解；其可以抑制胆红素与Ca2+结合形成难溶性钙盐，同时与牛磺酸结合的胆汁酸的钙盐水溶性高于非结合型和甘氨酸结合型胆汁酸钙盐，对胆色素钙盐占较高比例的胆色素结石和混合型结石形成也有预防作用[2]。

与UDCA相比，TUDCA具有吸收效率更高、肠肝循环利用率更高、更易形成微胶粒和囊泡、不易形成沉淀、亲水性强、疏水性代谢产物少等特点，在药理学和药代学方面具有显著优势，见表1-2。

表1 TUCDA和UDCA药理学特点

表2 TUDCA和UDCA药代学特点

1992年全国第二次胆石症流行病学调查表明，胆石症是我国普通外科常见病、多发病，约占同时期住院患者的11.5%[3]。胆囊结石已成为我国胆石病的重要临床类型，占胆石疾病的80%，比80年代上升了27.1%，原发性胆管结石的发病率下降至6.1%，肝内胆管结石亦下降至4.1%，胆囊结石同时伴有胆管结石的患者大约为10%～20%[4]。为了合理利用有限的医疗资源，本研究以UDCA为对照药物，评估TUDCA治疗胆石症的经济性，从而为胆石症的临床治疗探索有效且经济的治疗方案提供循证支持。

1 资料与方法

1.1 TUDCA治疗非手术胆石症患者的成本-效果分析基于已发表的研究结果，采用成本-效果分析方法，计算TUDCA和UDCA口服溶石的成本-效果比（CER）和增量成本效果比（ICER），比较其经济性。研究的治疗成本包括药品费用、口服溶石治疗失败后的手术费用，效果为溶石总有效率。

1.2 TUDCA治疗术后胆石症患者的成本-效用分析

1.2.1 分析方法 基于已发表的研究结果，采用基于决策树模型的成本-效用分析方法，计算TUDCA和UDCA预防内镜微创保胆取石术后胆结石复发的ICER，比较其经济性。

模型分析角度为全社会角度，测量的成本包括：直接成本（包括直接医疗成本和直接非医疗成本）、间接成本、隐性成本。主要考虑患者就医过程发生的各种直接医疗费用，包括药费、住院费、材料费、医务人员劳务费等，而不考虑直接非医疗成本和间接成本。直接非医疗成本由患者本人或家属提供的因此次治疗所产生的伙食费、交通费等其他费用。间接成本通过人力工资法计算患者及陪同家属的误工费用。隐形成本不纳入研究范围。

健康产出变量选取了中国本土进行的生命质量研究数据作为参数来源[4]。

基线分析将全国3倍人均国内生产总值（GDP）作为支付意愿（WTP）。国家统计局2015年统计公报的最新数据显示，2015年中国人口总数为137 462万人，GDP为676 708亿元，由此计算人均GDP为49 229元，3倍人均GDP为147 686元。由此可计算每质量调整生命天（QALD）的WTP为49229/365=135元/QALD。

1.2.2 分析模型 决策树模型结果如图1。模拟的患者疾病转归路径如下：胆石症患者在保胆取石术后，面临两种预防性治疗方式选择，即TUDCA和UDCA。在为期2年的随访过程中，大部分患者均将处于疾病控制良好状态，而部分患者会由于药物控制不佳而复发胆结石。复发患者可在传统胆囊切除术（OC）及腹腔镜胆囊切除术（LC）两种外科手术方式中选择一种对胆结石进行治疗，选择LC的患者会有一定手术失败的风险，从而转为OC手术方式。

图1 决策树模型结构

1.2.3 模型输入数据 模型中包括模型转归概率、健康产出变量、成本变量数据。本研究中的数据主要来源于已发表的文献报道，具体见表3-5。

表3 模型转归概率

表4 状态健康效用值

表5 成本变量

2 结果

2.1 TUDCA治疗非手术胆石症患者的成本-效果分析根据TUDCA和UDCA的全国中标价，计算TUDCA和UDCA口服溶石的药品成本分别为43.20元/d和27.00元/d，LC手术费用24 425.33元/次[4]。研究主要引用文献[5]的研究成果，发现口服溶石治疗8个月后，TUDCA和UDCA的溶石有效率分别为76.00%/天和51.02%。溶石无效患者的再手术率为5.71%[6]。TUDCA的人均期望成本=43.20元/d×254.42 d＋（1－76.00%）×5.71%×24 425.53元=11 325.92元，UDCA的人均期望成本=27.00元/d×250.59 d＋（1－51.02%）×5.71%×24 425.53元=7449.84元。

由此，可计算CER及ICER。由表6分析结果可见，在研究治疗周期内，TUDCA组费用高，但疗效比UDCA更好，由于没有ICER WTP的阈值，无法判断其经济性。

表6 TUDCA与UDCA成本-效果分析结果

2.2 TUDCA治疗术后胆石症患者的成本-效用分析

2.2.1 基线分析结果 基线分析结果显示，在为期2年的疾病进展后，TUDCA方案和UDCA方案的患者人均成本、人均获得健康产出分别为4741.60元和6483.65元、554.69 QALDs和554.47 QALDs。相比UDCA方案，TUDCA方案的△C和增量产出（△U）分别为-1742.05元和0.22 QALYs，ICER为-7975.26元/QLAD。

基线成本-效用分析结果显示，TUDCA相比UDCA，增加了非常微小的健康产出，但同时节约了大量医疗成本，是一个具有绝对优势的治疗方案，见表7及图2。

表7 基线成本-效果分析结果

2.2.2 敏感性分析 敏感性分析主要分为决定型敏感性分析和概率型敏感性分析，前者一般用于参数较为单一的情况，而后者适用于参数多且参数的分布较为明确的情况。本研究采用了决定型敏感性分析中最常用的单因素和双因素敏感性分析。

2.2.2.1 单因素敏感性分析 本研究针对主要变量的敏感性分析结果如图3。敏感性分析结果的计算方法采用Net benefits，即NB=△U×（WTP－ICER）。若NB在正值范围内，说明该方案在支付意愿范围内，具有成本效果。从如下结果可以看出，在模型关键变量的预期变动范围内，TUDCA的NB始终位于正值范围内，支持了基线分析结果的稳健性。其中，对模型结果影响最大的变量包括：Weight_Prevetion和P_TUDCA_ relapse。

2.2.2.2 双因素敏感性分析 在单因素敏感性分析的基础上，针对影响模型模拟结果最大两个变量（Weight_Prevetion和P_TUDCA_ relapse）进行了双因素敏感性分析，结果见图4。通过同时变动参数在预期取值范围内赋值，计算TUDCA的NB值，对应方案会在其具有成本-效果的区域显示其对应的颜色。结果显示在变动范围内，TUDCA均具有成本-效果。该结果进一步支持了基线结果的稳健性。

图2 成本-效果分析结果

图3 单因素敏感性分析

图4 双因素敏感性分析

3 讨论

3.1 TUDCA治疗非手术胆石症患者①此部分研究存在一定局限，研究为了将复杂的实际临床环境抽象为较为简单临床路径，提出了一些假设；②对于关键参数无效患者手术率，受限于数据的可获得性，选用了2.5年的手术率来假设口服溶石8个月的无效患者手术率，在一定程度会高估了手术费用；③由于缺少结石钙化后的流行病学数据，对后续治疗的卫生资源消耗难以进行计算，所以造成了UDCA成本的计算结果降低，TUDCA的经济性优势会被低估；④基于临床经验，相同的结石情况，TUDCA溶石治疗的疗程会短于UDCA，而本研究中药品均服用了8个月，故TUDCA的费用可能被高估，即经济性优势被低估。

3.2 TUDCA治疗术后胆石症患者本部分研究纳入文献中UDCA的用药方法有差异。田伏洲等[1]和骆助林等[8]的研究中UDCA日剂量为500 mg，服药5 d后停药25 d，而陈建飞[7]的报告中，用药为每天500 mg，连用180 d。本研究采用了以上两者研究报道中UDCA的用药剂量计算其药品费用，使UDCA的治疗成本偏低。若采用陈建飞[7]研究报告中的UDCA药品用量，则UDCA的治疗成本会提高，TUDCA的经济性优势更加明显。

本部分研究也存在一些局限。首先是模型分析的局限，为了将复杂的实际临床环境抽象为较为简单的几种核心状态，设定了一些模型假设。如假设为期2年的随访期可在绝大程度上反映胆石症患者的疾病转归。这是因为，术后18～24个月是复发的高峰期，随后复发率无明显增加[7]。再如假设患者在复发胆结石后均选择手术方式进行治疗，而不考虑其他内科治疗方式。做此假设的原因在于临床数据受限和简化模型。还有，2年随访期内患者最多只发生一次需要手术治疗的胆石症复发。目的在于简化模型，且符合一般临床实践情况。模型假设在一定程度上会降低模型的内部效度。

本研究用成本-效果分析方法分析了TUDCA和UDCA口服溶石治疗非手术的胆石症患者的经济性，发现现有研究治疗周期内，TUDCA成本高于UDCA，溶石有效率也高于UDCA，由于没有ICER阈值不能判断两种药品短期治疗溶石的经济性。若考虑TUDCA可以缩短治疗疗程，且不会导致结石钙化，与UDCA相比可以减少远期并发症，减少远期治疗成本，推断TUDCA的长期治疗成本可能不高于UDCA，则其远期治疗的经济性可能会优于UDCA。

本研究还通过成本-效益分析方法分析了TUDCA和UDCA预防内镜微创保胆取石术后结石复发的经济性，发现TUDCA可提高健康产出QALD，并因为降低复发住院率而节约治疗成本，与UDCA相比具有绝对的经济学优势。

综上所述，TUDCA相比UDCA治疗胆石症具有良好的经济性。

[1] 田伏洲,程龙,骆助林,等.牛磺熊去氧胆酸预防保胆取石术后结石复发的临床研究[C].北京:2014全国内镜微创保胆高峰论坛论文集,2014.

[2] 刘湘陶,周生来,李光平,等.胆汁酸盐存在下胆红素的解离及胆红素钙沉淀的形成[J].北京医科大学学报,1987,19(6):411-414.

[3] 祝学光,张圣道,黄志强,等.我国胆石症十年来的变迁[J].中华外科杂志,1995,33(1):652-658.

[4] 覃潇茗.腹腔镜胆囊切除术与传统开腹胆囊切除术的卫生经济学评价[D].广州:南方医科大学,2015.

[5] Ventura P,Girola M.Valutazione clinica degli effetti dell’acidotauroursodesossicolico nella litiasi biliare[J].Acta Toxicol Ther,1986(7):213-226.

[6] 柯友森,翁亮.B超在无症状性胆结石的检出及随访观察中的意义[J].中外医学研究,2013(25):50-51.

[7] 陈建飞,赵期康,李晋忠,等.牛磺熊去氧胆酸与熊去氧胆酸对预防保胆术后结石复发的临床研究[J].中国微创外科杂志,2014(4):311-313.

[8] 骆助林,田伏洲,闫洪涛,等.滔罗特在保胆取石术后预防结石复发中的作用[C].哈密:全国首届胆囊切除术后不良反应大规模人群调查暨内镜微创保胆取石(息肉)基础研究高峰论坛论文汇编,2009:112-114.

[9] 代涛,田玲,王汝宽,等.改革开放30年我国医药卫生技术发展的成就与挑战[J].中国卫生政策研究,2008,1(2):13-17.

[10] 彭六保,谭重庆,陈干农,等.胆石症手术成本-效用分析方法研究[J].中国药房,2007,18(29):2245-2247.

[11] 李怀彤.超声诊断胆石病在腹腔镜胆囊切除术中的应用效果分析[J].中国医药指南,2016,14(2):104-105.

Pharmacoeconomics evaluation of TUDCA in cholelithiasis

Zheng Liying Hu Chunyang Han Sheng

ObjectiveTo compare the efficiency between TUDCA and UDCA in gallstones dissolution and prevention the recurrence of the gallstones.MethodEvaluating the efficiency by cost-effective and cost-utility analysis based on the tree-age model,using the current clinical data and published data.ResultThe cost and efficiency of TUDCA in the gallstones dissolution was higher compared with UDCA;while in the prevention the recurrence of the gallstones,TUDCA has lower cost and better efficiency.ConclusionCompared with UDCA,TUDCA was relatively more cost-effective.

TUDCA;UDCA;Gallstones dissolution;Prevention the recurrence of the gallstones;Cost-effective analysis;Tree-age model;Cost-utility analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.002

1北京大学医药管理国际研究中心，北京 100191

2北京大学药学院，北京 100191