SOX方案和GP方案治疗晚期三阴性乳腺癌效果和安全性对比

苏伟民++杨锭洪++林长裕

[摘要]目的 評价应用奥沙利铂联合替吉奥和吉西他滨联合顺铂在治疗晚期三阴性乳腺癌的效果及对不良反应的差异。方法 选择2012年1月～2015年1月在我院就诊的76例未经治疗东部肿瘤协作组积分（ECOG）≤1分的晚期三阴性乳腺癌患者，随机分为SOX组（38例）和GP组（38例），分别给予奥沙利铂联合替吉奥与吉西他滨联合顺铂方案，两组均21 d为一个周期，治疗最少8个周期，比较两组患者的临床治疗效果，患者总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS），Ⅲ级以上不良反应等。结果 两组患者的中位随访时间分别为22.4（18.2～25.7）个月和23.3（17.8～24.9）个月。SOX组的总有效率（RR）为57.89%（22/38），疾病控制率（DCR）为76.32%（29/38），GP组的分别为63.16%（24/38）和73.68%（28/38）；两组的OS无明显差异[HR=0.93，95%CI（0.65，1.36），P<0.05]，GP组的PFS显著高于SOX组[HR=0.71，95%CI（0.53，0.92），P>0.05]。两组Ⅲ级以上不良反应发生率无统计学差异（P>0.05）。结论 吉西他滨联合顺铂的无进展生存期优于奥沙利铂联合替吉奥方案，但两种方案的总生存期和Ⅲ级以上不良反应率无明显差异，两种方案用于晚期三阴性乳腺癌均较为安全有效。

[关键词]乳腺癌；奥沙利铂；替吉奥；吉西他滨；铂类

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）06（b）-0069-03

[Abstract]Objective To evaluate the difference in the efficacy and adverse reactions of application of Oxaliplatin plus S-1 and Gemcitabine plus Cisplatin in treatment of advanced triple negative breast cancer.Methods Altogether 76 cases of untreated triple negative breast cancer patients with Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG） score ≤1 were treated from January 2012 to January 2015 in our hospital were randomly divided into SOX Group （38 cases） and GP Group（38 cases）.Two groups were treated with Oxaliplatin plus S-1 and Gemcitabine plus Cisplatin respectively for at least 8 cycles （21 days as a cycle） so as to compare the clinical response rate （RR），overall survival （OS），progression free survival （PFS） and adverse reactionsabove Grade Ⅲ of two groups.Results The median follow-up time of the two groups was 22.4 （18.2-25.7） months and 23.3（17.8-24.9） months respectively，the total RR and disease control rate（DCR） of SOX Group were 57.89%（22/38） and 76.32%（29/38） respectively in contrast with GP Group′s 63.16%（24/38） and 73.68%（28/38）；no significant difference was seen between OS of two groups [HR=0.93，95%CI（0.65，1.36），P<0.05]；the PFS of GP Group was significantly higher than that of SOX Group[HR=0.71，95%CI（0.53，0.92），P>0.05].No statistically significant difference was found in the incidence of adverse reactions above Grade Ⅲ between the two groups（P>0.05）.Conclusion Although Gemcitabine plus Cisplatin shows priority over Oxaliplatin plus S-1 in progression free survival time，no significant difference has been seen in the total survival time and incidence of adverse reactions above Grade Ⅲ between two regimens.Both of the two regimens are safe and effective in treatment of advanced triple negative breast cancer.

[Key words]Breast cancer；Oxaliplatin；S-1；Gemcitabine；Platinum

乳腺癌的生物治疗是目前乳腺癌的机制与治疗领域的研究热点，而对于三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗尚无重大进展[1]。TNBC的免疫组化中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性，且发生转移的时间早，手术和放化疗后复发率高，生存率较低[2]。抗代谢药物、铂类和紫杉醇类传统化疗药物联合应用是目前晚期TNBC的主要治疗方案，但不同方案的疗效与安全性差异尚不明确。为此，我院对TNBC患者进行了一项随机对照试验，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2012年1月～2015年1月在我院就诊的76例未经治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，根据就诊顺序随机数法分为GP组和SOX组。GP组38例，平均年龄（42.6±12.3）岁，绝经期患者18例，东部肿瘤协作组积分（ECOG）0分16例，1分22例；SOX组38例，平均年龄（43.1±11.1）岁，绝经期患者19例，ECOG 0分18例，1分20例。所有患者均经CT或MRI和组织学检查明确为转移性乳腺癌，经病例免疫组化确定为ER（-）、PR（-）和HER2（-）（包括HER2+但原位杂交检测阴性）[3]。排除严重心脑血管疾病、非乳腺肿瘤和其他系统严重疾患。两组患者的基线资料均无统计学差异，具有可比性（P>0.05）。研究方案经医院伦理学委员会审议通过，并与患者家属签订知情同意书。

1.2治疗方案

在基础治疗上，SOX组：奥沙利铂（深圳海王，国药准字H20031048，20 ml∶40 mg），135 mg/m2，溶于500 ml 5%葡萄糖注射液中緩慢静滴，第1天给药；替吉奥胶囊（山东新时代，国药准字H20080803，20 mg *6粒），根据体表面积，口服40～60 mg/次（<1.25 m2 40 mg/次，1.25 ～1.5 m2 50 mg/次，>1.5 m2 60 mg/次），2次/ d，连服21 d。GP组：顺铂氯化钠注射液（济南三九，国药准字H20050269，100 ml∶0.1 g），第1天缓慢静滴75 mg/m2；注射用吉西他滨（江苏豪森，国药准字H20030104，0.2 g）1250 mg/m2溶于100 ml 0.9%氯化钠注射液于第1天和第8天缓慢静滴。两组方案周期均为21 d，休息14 d后行下一个周期，最少进行8个周期。

1.3随访

通过电话及社交网络对患者进行随访，重点事件为复发和死亡[4]。截止时间为2017年3月31日。不良反应采用通用不良事件术语标准（CTCAE）评定[5]。

1.4统计学方法

采用SPSS 22.0进行数据处理，用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，Log-rank检验比较总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的差异，并计算风险比（HR）及其95%可信区间（CI）。所有检验均为双侧假设检验，当P<0.05时认为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者临床疗效的比较

两组的总有效率（RR）和疾病控制率（DCR）间均无统计学差异（P>0.05）（表1）。

2.2两组患者OS和PFS的比较

两组的OS无明显差异（P>0.05），GP组的PFS显著高于SOX组（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者Ⅲ级以上不良反应发生率的比较

两组Ⅲ级以上不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

3讨论

三阴性乳腺癌是乳腺癌中较为特殊的一种组织类型，在确诊时发生远处转移（尤其是脑转移）的概率较高，且远处转移多发生于病情早期[6]，多数患者失去手术根除治疗的时机[7]；而三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性，相关生物治疗并不适用，因此，传统药物的联合化疗是主要的治疗方案[8]。

两组患者的近期疗效比较，SOX组和GP组的RR分别为57.89%和63.16%，DCR分别为76.32%和73.68%，差异无统计学意义。分析两组的远期预后，尽管GP组的PFS显著高于SOX组HR[0.71（0.53～0.92）]，但两组的OS无明显差异HR[0.93（0.65～1.36）]。两组Ⅲ级以上不良反应发生率无统计学差异，均未出现因严重不良反应而停止治疗的病例和治疗死亡病例。

多项研究显示，对晚期三阴性乳腺癌，在保证患者生存质量的前提下，采用化疗药物控制肿瘤的进展，减轻症状，能够改善患者的生存预期[9]。铂类是较早应用于临床的抗肿瘤药物，是一类抑制肿瘤细胞复制周期的非特异性抗肿瘤药物；顺铂是第一代铂类药物，通过跨膜转运进入肿瘤细胞，经水合解离后形成活性物质、干扰DNA的复制，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂[10]。吉西他滨是一种嘧啶类抗代谢物，在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，并通过抑制核苷酸还原酶的活性和掺入DNA链中二抑制DNA合成[11]。Hu等[12]研究显示，GP方案作为一组“旧药物”的新组合，作为晚期三阴性乳腺癌的一线治疗药物，其无进展生存时间和总生存时间优于紫杉醇联合吉西他滨的方案，而安全性无明显差异。

替吉奥是由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的复方制剂，主要通过替加氟转化为5-FU以及吉美嘧啶和奥替拉西钾对5-FU的增强作用而发挥抗肿瘤作用[13]。奥沙利铂是第三代铂类化疗药物，其独特的二氨基环己烷基团可以避免错配修复缺陷和旁路复制机制造成的耐药，具有较其他铂类药物更为广谱的抗肿瘤活性[14]。Liu等[15]对52例晚期三阴性乳腺癌患者进行的SOX方案的Ⅱ期临床试验显示，患者的DCR较高为69.2%，PFS为6.7（4.9～9.0）月，且Ⅲ级以上不良反应率较低（如白细胞减少为11.5%）。

综上所述，吉西他滨联合顺铂的无进展生存期优于奥沙利铂联合替吉奥方案，但两种方案的总生存期和Ⅲ级以上不良反应率无明显差异，两种方案用于晚期三阴性乳腺癌均较为安全有效。

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（收稿日期：2017-05-02 本文編辑：崔建中）