中药肾毒宁颗粒对慢性肾衰大鼠肾保护作用及其机制的实验研究*

熊荣兵张 婷何立群傅晓骏△

（1.浙江中医药大学附属金华市中医医院，浙江 金华 321017；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

·研究报告·

中药肾毒宁颗粒对慢性肾衰大鼠肾保护作用及其机制的实验研究*

熊荣兵1张 婷1何立群2傅晓骏1△

（1.浙江中医药大学附属金华市中医医院，浙江 金华 321017；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

目的 观察肾毒宁方对5/6肾切除大鼠的肾保护的作用。方法 将120只SD大鼠，随机分为假手术组20只和手术组100只，手术组行5/6肾切除术。术后2周，手术组随机分为模型组、肾毒宁低、中、高剂量组及西药科素亚阳性对照组，各组18只。各组于术后2周分别给予生理盐水、科素亚及相应剂量的肾毒宁颗粒灌胃。处死大鼠前留取大鼠尿标本。治疗12周后处死大鼠，腹主动脉采血，取肾组织应用免疫组化方法检测肾组织Ⅲ型胶原蛋白（C-Ⅲ）及纤维粘连蛋白（FN）表达，采用化学比色方法检测大鼠肾组织的超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA），并测定大鼠的血肌酐、血尿素氮变化情况，采用ELISA方法测定大鼠肾组织的MCP-1水平。结果 与假手术组比较，模型组血肌酐、血尿素氮均显著增加，SOD显著下降，MDA显著上升，C-Ⅲ及FN表达明显（P＜0.01）；与模型组比较各治疗组肾功能显著改善，血肌酐、血尿素氮均显著下调，C-Ⅲ及FN表达减少（P＜0.05），且呈剂量依赖关系；高剂量组与科素亚组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 肾毒宁能改善肾脏功能，抗肾纤维化，延缓肾脏病进展，其机理可能与通过抗氧化作用，下调肾脏C-Ⅲ及FN表达相关。

肾毒宁颗粒 肾纤维化 抗氧化 HO-1 MCP-1 纤维粘连蛋白

慢性肾功能衰竭（CRF）是各种慢性肾脏病患者进行性出现的肾小球滤过率进行性降低以及与此相关的代谢紊乱导致的一系列症状临床综合征性肾脏病。近年来，其患病率以及发病率呈现明显的增长趋势［1］。慢性肾脏病在人类死亡的主要原因中占仍然居于第5位至9位之间。因此，CRF仍然是人类生存的重要威胁之一。然而目前除了血液透析等肾替代治疗外无有效的治疗方法。而中医药在治疗肾衰竭方面有很大的优势。肾毒宁方根据慢性肾脏病“久病多瘀，久病多虚”的思想而组方，本方由丹参、桃仁等药物组成，具有活血化瘀、益气温阳补肾作用［2］。该药用于临床治疗慢性肾脏病多年，并有大量临床实验证明，具有很好降低患者蛋白尿，延缓肾功能不全进展作用［3］。本实验在此基础上采用5/6肾切除方法制作大鼠肾衰模型，观察不同剂量的肾毒宁方对慢性肾衰大鼠的实验影响，使用免疫组化方法检测该药对肾脏3型胶原蛋白 （C-Ⅲ）及纤维粘连蛋白（FN）表达影响，使用化学比色方法检测该药对肾脏超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）影响，并采用ELISA方法测定大鼠肾组织的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达水平，进而阐明中药肾毒宁方保护肾功能的作用及机理。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 实验动物 清洁级SD雄性大鼠120只，体质量（140±20）g，动物许可证号：SYSK（沪）-2009-0069。

1.2 药物及试剂 肾毒宁颗粒（主要成分：黄芪30 g，淫羊藿30 g，沉香粉2 g，丹参15 g，制大黄15 g，桃仁10 g，黄精20 g）为广东一方制药有限公司提供的中药免煎颗粒。高剂量为人鼠计量20倍换算，低剂量为人鼠计量5倍换算，中剂量为鼠计量10倍换算。科素亚：杭州默沙东制药有限公司生产。兔抗大鼠C-Ⅲ、FN单克隆一抗购于美国abcam公司，山羊抗兔二抗由上海威奥生物公司提供。尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、SOD、MDA试剂均购自南京建成生物工程研究所。MCP-1 Elisa试剂盒购置abcam公司。

1.3 造模与分组 SD大鼠在上海中医药大学动物实验中心二楼适应性饲养1周后，随机取20只为正常对照组，其余为手术组。以2%戊巴比妥钠（40 mg/kg）腹腔注射麻醉，备皮，用碘酒、75%酒精消毒手术区后铺巾，距左脊肋骨1.5cm处斜向外方切口，经后腹膜取肾，暴露肾脏，分离肾周脂肪后，弧型切除2/3肾组织（主要切除皮质部分），用明胶海绵压迫止血片刻，再滴加数滴纤维蛋白原和凝血酶溶液，稍等片刻，当切面上不再有活动性出血后复位剩余左肾，缝合；1周后再次手术切除整个右肾。正常SD大鼠20只，仅作背部切口，分两次剥离左右肾包膜，保留肾脏及肾上腺，作为假手术组。2周后，大鼠随机分组。剔除造模手术死亡的大鼠12只，每组18只，共6组。随机分为假手术组18只，模型组18只，肾毒宁颗粒低剂量组18只，肾毒宁中剂量组18只、肾毒宁高剂量组18只，西药组18只。

1.4 给药方法 假手术对照组、模型对照组分别予以2 mL的蒸馏水灌胃，肾毒宁颗粒方组中药每日灌胃，高剂量为人鼠计量20倍换算，低剂量为人鼠计量5倍换算，中剂量为鼠计量10倍换算。西药组予科素亚每日灌胃，大鼠用量按照人鼠计量10倍剂量换算为＝100× 6/70＝8.6 mg/（kg·d），共60 d。灌胃容积控制在2 mL以下。正常组和模型组同体积生理盐水灌胃。灌胃2个月。实验期间各组大鼠自由摄食、饮水。

1.5 标本采集及检测 1）肾功能及SOD和MDA的检测。治疗结束后各组大鼠首先分别置代谢笼内留取24 h尿液，-70℃保存；末次给药后禁食12 h，腹主动脉采血，分离血清后待测-70℃保存，并取肾皮质加0.9%氯化钠注射液制成匀浆，取上清液备测。观察指标：BUN、Scr、SOD、MDA。检测方法：全自动生化分析仪测定血BUN、血Scr水平；化学比色法测定肾皮质SOD和MDA水平。2）肾脏组织中C-Ⅲ、FN的表达。实验结束后处死大鼠，无菌操作取肾，去掉包膜，矢状线正中切开，1/2肾脏用10%甲醛溶液固定，取小块皮质，进行脱水包埋组织，行石蜡块4 μm厚连续切片，用免疫组化方法检测肾脏组织C-Ⅲ、FN的表达。免疫组织化学检测：石蜡块4 μm厚连续切片，采用SP法，按照C-Ⅲ、FN试剂盒操作程序进行免疫组织化学染色。光镜下观察胞质中出现棕黄色或黄色颗粒为阳性。用ipp6.0图像分析软件进行分析。3）肾脏组织中MCP-1的表达。实验结束后处死大鼠，无菌操作取肾，去掉包膜，矢状线正中切开，取出肾组织，取小块皮质，称取质量，加入一定量的PBS，pH7.4。用液氮迅速冷冻保存备用。标本融化后仍然保持2～8℃的温度，加入一定量的PBS（pH7.4），用匀浆器将标本匀浆化，离心20 min左右（2000～3000 r/min），收集上清，分装后待检测，按照ELISA试剂盒方法进行检测。

1.6 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件处理。计量资料以（±s）表示，采用方差检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 假手术组大鼠体质量增加平稳，活动机警，皮毛致密、光滑，生长、进食及活动情况正常，各治疗组及模型对照组大鼠体质量增长缓慢，反应迟缓，皮毛稀疏，生长缓慢，进食较少。死亡情况：在实验过程中，共有6只大鼠死亡，其中肾毒宁低剂量组1只，肾毒宁中剂量组1只，肾毒宁高剂量组2只，西药组2只。2.2 各组大鼠肾功能指标比较 见表1。经治疗2个月后，模型组大鼠的Scr、BUN显著高于假手术对照组（P＜0.01）；与模型对照组比较，各治疗组Scr、BUN明显下降，有显著差异（P＜0.05）；与肾毒宁颗粒剂低剂量组比较，肾毒宁高剂量组的Scr、BUN分别明显下降，有显著差异（P＜0.05），而肾毒宁高剂量组的Scr、BUN与西药组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 各组大鼠治疗2个月后血Scr、血BUN水平比较（±s）

表1 各组大鼠治疗2个月后血Scr、血BUN水平比较（±s）

与假手术组比较，*P＜0.01；与模型对照组比较，▲P＜0.05；与肾毒宁低剂量组比较，△P＜0.05。下同。

组 别 n Scr（μmol/L） BUN（mmol/L）假手术组 18 29.47±4.40▲6.86±0.63▲模型对照组 18 91.47±21.02*19.58±3.66*肾毒宁低剂量组 17 61.51±9.89*▲16.38±2.48*▲肾毒宁中剂量组 17 54.01±11.58*▲14.84±2.34*▲肾毒宁高剂量组 16 52.23±9.41*▲△14.47±2.03*▲△西药组 16 55.42±11.39*▲15.13±2.58*▲

2.3 各组大鼠氧化应激指标SOD、MDA变化情况比较 见表2。经治疗2个月后，模型对照组大鼠SOD显著低于假手术组（P＜0.01）；与模型对照组比较，各治疗组大鼠SOD均呈明显上升趋势（P＜0.05）；而肾毒宁高剂量组SOD与肾毒宁低剂量组比较明显上升，有显著差异（P＜0.05）；肾毒宁高剂量组SOD与西药组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。经治疗2月后，模型组大鼠MDA显高于假手术组（P＜0.01）；与模型对照组比较，各治疗组大鼠MDA均呈明显下降趋势 （P＜0.05），而肾毒宁高剂量组MDA与肾毒宁低剂量组比较明显下调（P＜0.05）；肾毒宁高剂量组MDA与西药组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 各组大鼠氧化应激指标SOD、MDA水平比较（±s）

表2 各组大鼠氧化应激指标SOD、MDA水平比较（±s）

组别 n SOD（U/mL） MDA（nmol/L）假手术组 18 133.97±32.84▲6.70±1.12▲模型对照组 18 76.71±15.76*16.71±2.11*肾毒宁低剂量组 17 101.79±16.77*▲9.82±1.85*▲肾毒宁中剂量组 17 106.96±20.17*▲9.09±1.22*▲肾毒宁高剂量组 16 117.87±22.65*▲△8.50±1.18*▲△西药组 16 107.85±18.69*▲8.85±1.88*▲

2.4 各组大鼠肾组织中MCP-1水平的比较 见表3。经治疗2月后，与假手术组相比，模型对照组的MCP-1表达明显升高（P＜0.01），各治疗组的MCP-1表达量也上升（P＜0.05）；与模型组比较，各治疗组MCP-1表达明显下调（P＜0.05），且肾毒宁随剂量的增加，MCP-1表达量下调更明显，但高剂量组肾毒宁与西药组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 各组大鼠肾组织中MCP-1水平及FN表达量比较（±s）

表3 各组大鼠肾组织中MCP-1水平及FN表达量比较（±s）

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2.5 各组大鼠肾组织中肾纤维化指标FN的表达 见表3，图1。假手术组大鼠呈弱阳性的表达或没有表达，而与假手术组相比，模型对照组明显呈强阳性的表达，各治疗组也均有表达，但表达弱于模型组，呈下降趋势。

图1 各组FN表达比较（免疫组化法，400倍）

3 讨 论

肾纤维化是过量细胞外基质在肾脏沉积，是所有慢性肾脏疾病进展到终末期肾脏病的共同通路［4］。FN由肾小管上皮细胞分泌，主要表达于肾间质，是细胞外基质主要成分，其主要作用为其他细胞外基质沉积及纤维形成提供支架［3］，因此该实验从FN在肾脏表达情况来观察肾毒宁方抗纤维化作用及其相关作用机制。

氧化应激是肾脏疾病进展的重要因素［5-6］。氧自由基和抗氧化能力之间的不平衡存在于慢性肾脏疾病的始终，抗氧化能力减弱以及氧化应激增强在肾脏病发生发展中起着重要作用。氧化应激可直接作用于肾组织细胞膜的多不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化，破坏细胞膜正常生理状态，使肾小球毛细血管基底膜磷脂发生过氧化，导致小球基膜通透性升高，诱导肾小球足细胞凋亡，通过多种细胞因子抑制系膜细胞基质降解，加重细胞外基质沉积，参与内皮向间质转化引起小管间质纤维化，从而加速CRF的进程。刘晓燕等［7］研究表明慢性肾脏病患者存在严重的氧化应激现象，氧化反应增强而抗氧化能力下降，其程度随着肾功能的减退逐渐加重。氧化应激所产生的氧自由基（ROS）可以诱导炎性细胞浸润并促进其释放多种促纤维化因子，因此氧化应激不仅可以直接导致肾脏组织结构的损伤，而且可以加重多种疾病所致的肾脏纤维化。Kobayashi等［8］研究发现，肾脏次全切可以导致残余肾脏小管间质纤维化，具体表现为Ⅰ、Ⅳ型胶原积聚。该研究提示疾病状态下的肾脏氧化反应明显增多，同时伴有明显加重的纤维化，而抑制或清除肾脏的ROS则可能为纤维化的治疗提供一种新的途径。氧化应激参与多种疾病的病理过程，如目前研究发现多种药物在治疗糖尿病肾病的同时可以通过其抗氧化应激的作用来减少肾间质纤维化的程度。Anjaneyulu等［9］发现地尔硫不仅可以通过阻断钙离子通道来减轻糖尿病肾病大鼠肾组织损伤，而且可以减少糖尿病大鼠肾脏的氧化应激，可以通过抗氧化应激来减轻间质纤维化程度。SOD可清除氧自由基，阻断其对机体造成的损害；MDA是ROS与生物膜脂质中多聚不饱和脂肪酸发生过氧化反应，由脂质过氧化物分解而成。多数实验均将SOD与MDA联合在一起，评价体内的氧化应激。本研究发现5/6肾切除慢性肾衰大鼠肾组织MDA含量升高、SOD活性降低，提示肾组织存在氧化与抗氧化体系的失衡。

而MCP－1是典型的信号肽，主要功能是趋化和激活单核细胞至炎症部位，对单核细胞的趋化作用在CC亚族趋化因子中占绝对优势。MCP-1过度表达的情况下会导致大量巨噬细胞的趋化和激活，促进多种活性物生成。如IL-6、ICAM、AP-1、NF-κB等［10］。MCP-1作为CC趋化家族最重要的成员之一，一方面通过趋化和激活单核巨噬细胞至肾小球及肾小管区域参与内皮细胞的损伤和沉积，另一方面通过自分泌或旁分泌的形式直接刺激肾脏细胞表达IL-1、TGF-1、а-SMA等细胞因子，加重肾血管损伤和基质纤维化，最终引起终末期肾衰。

本病属于中医学“水肿”“癃闭”“虚劳”“关格”等范畴。中医认为各种肾病日久，损及各脏腑功能，并以脾肾虚损为主，病情逐步发展而使病情加重，最后导致正气虚衰、浊邪、瘀血雍滞肾络，导致肾脏失去开阖的功能，浊瘀尿毒潴留于体内，而引发本病。因而中医益气活血化瘀方法治疗慢性肾衰就显得尤为重要。

中药肾毒宁颗粒由黄芪、淫羊藿、沉香粉、丹参、制大黄、桃仁、黄精组成，方中黄芪性温，有益气、升阳、补虚、消肿的功效，通过抗氧化、清除自由基、促进细胞代谢、利尿消肿、减少尿白蛋白排泄、促肝脏合成白蛋白、降脂、调节免疫、降血压等作用，保护肾脏细胞免受伤害，保护残存肾单位，延缓肾脏疾病进展的作用［11］。而笔者前期实验研究也表明，黄芪还可在肾脏局部通过减轻炎症细胞浸润、减少抗纤维化细胞因子表达来减轻肾小球硬化和间质纤维化［12］。淫羊藿性温，有温肾、助阳、填补精气作用［13］。沉香性温味辛，有行气止痛，温中止呕，纳气平喘作用，沉香挥发油能通过增强细胞内抗氧化酶活力，保护细胞对抗氧化损伤，减少细胞内活性氧水平，显著增强细胞内抗氧化酶SOD活力，减少MDA生成，具有一定抗氧化作用。丹参微寒，有益气补血活血之功效。大量研究显示丹参单体具抗纤维化作用，延缓慢性肾衰竭进展［14］。丹参的脂溶性有效单体丹参酮ⅡA治疗后，可使大鼠血清BUN、Cr水平降低、SOD活力明显升高，MDA含量明显降低。丹参酮ⅡA可以通过改善大鼠肾组织的氧化应激，减少尿蛋白、改善肾功能和延缓肾脏损害［15］。大黄性寒有清热泄浊、活血通便作用。桃仁性平而活血祛瘀，能提高肾脏血流量，改善微循环和提高组织胶原酶活性，从而促进肾内的胶原分解、代谢，减少肾内胶原的含量，改善肾纤维化［16］。黄精性平而益肾补精。全方共奏益气温阳，活血化瘀通络之功效。

本实验研究结果再次证实，经治疗2月后，与模型组比较，肾毒宁颗粒低、中、高剂量组均明显降低了大鼠的血清Scr、BUN，说明肾毒宁颗粒剂具有一定的改善肾功能疗效作用，有一定的肾脏保护作用。同时我们实验观察发现，随着肾毒宁剂量的增加，其保护肾功能疗效更优，说明肾毒宁颗粒保护肾功能作用与其剂量呈现一定的相关性。同时实验也观察到，肾毒宁颗粒剂可明显提高SOD含量，降低CRF大鼠体内的MDA，具有明显的抗氧化作用。肾毒宁颗粒剂降低肾脏的毒性物质从而阻止部分氧自由基的产生，增加机体中的SOD的活性从而提高机体清除氧自由基的能力，减轻自由基对肾小球的损伤。肾毒宁颗粒剂具有益气温阳、活血化瘀之效，药理及各项实验研究亦证实，方中诸味药均有抗氧化，保护肾功能作用。而我们实验也再次观察到，经治疗2月后，模型组及各治疗组均存在一定的FN表达，进一步证实了慢性肾衰大鼠存在肾纤维化，与文献报道相一致，也间接说明了我们造模成功。而与模型组比较，肾毒宁低、中、高剂量组的FN表达均明显下调，且随着肾毒宁剂量的增加，其肾组织的FN下调更明显，再次说明了肾毒宁保护肾功能作用与其剂量呈一定的相关性。而经治疗2月后，与正常对照组比较，模型组及各治疗组大鼠肾组织MCP-1表达明显上升，进一步证实了慢性肾衰大鼠存在炎症状态。而与模型组比较，各治疗组大鼠肾组织MCP-1表达均下调，且随着肾毒宁剂量的增加，其肾组织的MCP-1下调更明显，证实了肾毒宁具有一定的抗炎作用，且肾毒宁抗炎作用与其剂量呈一定的相关性。

综上所述，我们认为，肾毒宁颗粒剂具有一定的肾保护作用，其机制可能与其通过抗氧化应激，释放炎症因子，从而抑制肾纤维化有一定的关系，其肾保护作用与剂量呈依赖性。这其中，中医益气温阳、活血化瘀通络法起着重要作用。但具体通过那个信号途径、通路干预作用仍需进一步研究。

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Experimental Study on the Protective Effect of Shenduning Granule on Renal Failure Model Rats and itsMechanism

XIONG Rongbing，ZHANG Ting，HE Liqun，et al. Jinhua City Hospital of Traditional ChineseMedicine，Zhejiang，Jinhua 321017，China.

Objective：To investigate the protective effect and mechanism of Shenduning Granule on 5/6 nephrectomy model of chronic renal failure rats.Methods：120 SD rats were randomly divided into sham operation group with 20 rats and operation group with 100 rats.The operation group underwent 5/6 nephrectomy.2 weeks after surgery，surgery group were randomly divided into model group，Shenduning Granule low，medium and high dose group and Western medicine losartan positive control group，20 rats in each group.The groups were respectively given saline，losartan and corresponding dose of Shenduning Granule orally in 2 weeks after surgery.All the rats'urine was collected before execution.After 12 weeks of treatment，the rats were killed and blood samples were collected from abdominal aorta.The renal tissues were taken，typeⅢcollagen（C-Ⅲ）and smooth muscle fibronectin（FN）expression in renal tissues was examined by immunohistochemistry.Serum superoxide dismutase（SOD），malondialdehyde（MDA），serum creatinine，blood urea nitrogen changes in rats were detected by chemical colorimetric method.MCP-1 level in renal tissues was measured by ELISA method.Results：Compared with the sham operation group，serum creatinine，blood urea nitrogen in the model group increased significantly，SOD decreased significantly，MDA increased significantly，C-Ⅲand FN expression level was significant（P＜0.01）.Compared with the model group，the renal function significantly improved；serum creatinine，blood urea nitrogen were significantly reduced；C-Ⅲand FN expression level was down-regulated（P＜0.05）in a dose-dependent manner in all the treatment groups.There was no significant difference between high dose group and the losartan group（P＞0.05）.Conclusion：Shenduning Granule can improve renal function，ameliorate renal fibrosis and delay the progression of kidney disease.The mechanism may be related to the down-regulation of renal C-Ⅲand FN ex-pression through the antioxidant effect.

Shenduning Granule；Renal fibrosis；Antioxidant；HO-1；MCP-1；Fibronectin

R285.5

A

1004-745X（2017）05-0775-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.05.007

浙江省自然科学基金面上项目（LY15H270001）

△通信作者（电子邮箱：xrb198510@163.com）