连术颗粒联合头孢美唑钠治疗细菌性肺炎疗效及对血浆内毒素的影响*

刘 珺王 博颜琼枝韩天雄夏 韵△颜乾麟

（1.上海同济大学附属第十人民医院，上海 200072；2.上海同济大学附属杨浦医院，上海200090）

·研究报告·

连术颗粒联合头孢美唑钠治疗细菌性肺炎疗效及对血浆内毒素的影响*

刘 珺1王 博2颜琼枝1韩天雄1夏 韵1△颜乾麟1

（1.上海同济大学附属第十人民医院，上海 200072；2.上海同济大学附属杨浦医院，上海200090）

目的 观察连术颗粒联合头孢美唑钠对细菌性肺炎的疗效及其对血浆内毒素水平的影响。方法 将80例细菌性肺炎患者随机分为治疗组与对照组两组，各40例。治疗组用连术颗粒联合头孢美唑钠治疗，对照组用头孢美唑钠治疗，疗程为7 d。结果 治疗组总有效率97.50%，对照组总有效率82.50%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组在发热、咳嗽、咯痰等改善方面均优于对照组（P＜0.05）；气促或喘两组比较，差异无统计学意义（P＜0.05）；治疗组胸痛、口渴、烦躁、舌苔、脉象改善方面均优于对照组（P＜0.05）。治疗组与对照组治疗后中医症状积分分别为 （4.50±0.67）、（8.63±2.56）分，分别低于治疗前的 （20.76±5.42）、（19.48±6.21）分，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组比较，治疗组改善更明显（P＜0.05）。两组治疗后白细胞、中性粒细胞、CRP指标均较治疗前减少，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组在降低白细胞、中性粒细胞方面与对照组相比无统计学意义，但治疗后，治疗组CRP低于对照组（P＜0.01）。治疗后治疗组和对照组内毒素分别为（25.38±5.75）、（59.81±12.48）pg/mL，分别低于治疗前的（137.45±87.36）、（128.69±75.22）pg/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组比较，治疗组改善更明显（P＜0.05）。结论 连术颗粒联合头孢美唑钠能有效治疗细菌性肺炎，改善临床症状，降低内毒素水平。

连术颗粒 头孢美唑钠 细菌性肺炎 血浆内毒素

细菌性肺炎是最常见的肺炎，也是最常见的感染性疾病之一。该病发病率较高，可伴发内毒素蓄积，继发菌血症或感染性休克等，对人类健康威胁极大。抗菌药物的广泛应用使肺炎的治愈率增加，病死率明显减少。但抗生素的应用并不能减少感染引起的内毒素增加。连术颗粒为国医大师颜德馨教授创制的治疗发热性腹泻（大肠湿热证）的经验方。前期动物实验［1］及临床初步研究［2］均提示其具有抗内毒素作用。已知感染是造成内毒素血症的最主要原因之一，而肺炎是最常见的感染性疾病之一，且中医认为肺与大肠相表里，调治肠道可以治疗肺部疾病。本研究拟通过观察连术颗粒对肺炎的疗效，探讨其治疗肺炎的作用及抗内毒素的多面有效性，同时为中医“异病同治”提供数据支持。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断参照文献［3］，中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》制定，辨证为痰热蕴肺证［4］。排除标准：1）重症肺炎患者。2）合并肺结核、肺癌、支气管扩张、或其他肺部疾病者。3）年龄在65周岁以下，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。4）合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。5）不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效安全性判断者。6）未签署知情同意书者。

1.2 临床资料 选取2014年9月至2016年9月上海市第十人民医院急诊、住院细菌性肺炎患者共80例，将其按照随机数字表法分为治疗组和对照组，各40例。治疗组男性25例，女性15例；平均（52.65± 15.48）岁；平均病程（3.22±1.42）d。对照组男性23例，女性 17例；平均（53.96±14.92）岁；平均病程（3.53± 1.44）d。两组患者性别、年龄、病程和症状体征及实验室检查方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组采用头孢美唑钠（四川合信药业有限责任公司生产，批号：H20052069）1 g加入0.9%氯化钠注射液100 mL，静滴，每日2次。7 d为1疗程。治疗组在此基础上，加用连术颗粒（中药组成：黄连3 g，苍术9 g，白头翁9 g，马齿苋15 g。由江阴天江药业有限公司制成免煎颗粒）每次1包，每日2次，开水冲服。

1.4 观察指标 观察患者临床疗效，及治疗前后中医症状体征。采外周血检测白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白（CRP）、血浆内毒素水平变化。中医症状积分比较参照 《中医病证诊断疗效标准》［4］。收集患者血浆、血清。采用全自动生化仪监测患者血常规、肝肾功能、便常规指标。采用免疫比浊法测定CRP浓度（济南希森美康医用电子有限公司生产的试剂盒）。内毒素测定采用鲎试验偶氮显色法，操作方法按药盒说明书进行（试剂盒由湛江海洋生物制品厂提供）。安全性评价：一般体格检查；血、尿、便常规化验，心电图、肝功能（ALT、AST）、肾功能检查（BUN、Cr）检查。

1.5 疗效标准 疗效标准参照文献［5］制定。痊愈：发热消失、咳嗽气喘、咯痰消失、呼吸困难消失、肺部湿啰音消失、肺部X线检查炎性病灶完全吸收。显效：咳嗽喘闷明显改善，肺部湿啰音减少或基本消失，肺部X线检查炎性病灶明显吸收。好转：咳嗽气喘有所好转，呼吸困难缓解，肺部湿啰音较入院时有所改善，肺部X线炎性病灶稍有吸收。无效：咳喘无好转，症状或体征无改善迹象。

1.6 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件分析。计数资料的比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布的采用t检验，不符合正态分布的采用秩和检验；两组疗效比较采用Mann-Whitney检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者总体疗效比较 见表1。结果为治疗组总有效率97.50%，高于对照组的82.50%（P＜0.05）。

表1 两组患者疾病疗效比较（n）

2.2 两组患者治疗前后主要症状比较 见表2。结果为治疗组在发热、咳嗽、咯痰等改善方面均优于对照组（P＜0.05）；气促或喘两组相近（P＞0.05）。

表2 两组患者治疗前后主要症状比较（n）

2.3 两组患者次要中医症状体征比较 见表3。结果为治疗组胸痛、口渴、烦躁、舌苔、脉象改善方面均优于对照组（P＜0.05）。

2.4 两组患者中医症状积分比较 结果为治疗组与对照组治疗后中医症状积分分别为（4.50±0.67）、（8.63± 2.56）分，分别低于治疗前的 （20.76±5.42）、（19.48± 6.21）分；两组比较，治疗组改善更明显（均P＜0.05）。2.5 两组治疗前后血白细胞、中性粒细胞、CRP比较见表4。两组治疗后白细胞、中性粒细胞、CRP指标均较治疗前减少，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组在降低白细胞、中性粒细胞方面与对照组相比差异无统计学意义，但治疗后，治疗组CRP低于对照组（P＜0.01）。

表3 两组患者治疗前后次要中医症状体征比较（n）

表4 两组治疗前后血白细胞、中性粒细胞、CRP比较（±s）

表4 两组治疗前后血白细胞、中性粒细胞、CRP比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.01。

组别时间 CRP（mg/L）白细胞（×109/L）中性粒细胞（%）治疗组治疗前 83.47±35.73（n＝40）治疗后 15.78±6.39*△对照组治疗前 86.39±39.65 13.47±3.33 84.36±6.94 6.85±1.38*60.30±6.76*13.93±3.80 83.61±5.15（n＝40）治疗后 22.39±6.88*7.50±2.67*68.74±10.70*

2.6 两组治疗前后血浆内毒素水平比较 结果为治疗后治疗组和对照组内毒素分别为 （25.38±5.75）、（59.81±12.48）pg/mL，分别低于治疗前的 （137.45± 87.36）、（128.69±75.22）pg/mL；两组比较，治疗组改善更明显（均P＜0.05）。

2.7 安全性评价 两组患者在治疗过程中均未见严重不良反应。两组用药前后尿常规、便常规、ALT、AST、BUN、Cr差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗未引起心电图改变。

3 讨 论

细菌性肺炎主要包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等肺炎，常见症状为咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰或血痰，伴或不伴胸痛。常伴血白细胞总数和中性粒细胞升高。抗菌治疗是决定细菌性肺炎预后的关键。头孢美唑钠是一种半合成的头霉素衍生物，为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性。能够抵抗革兰阳性菌和革兰阴性菌β-内酰胺酶的灭活，并能够杀灭对头孢菌素产生耐药性的菌株。它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制增殖期细菌的细胞壁合成，而发挥杀菌作用。本研究亦验证了头孢美唑钠治疗急性肺炎的有效性。

临床上对内毒素血症 （ETM）的研究始于感染性疾患。随着检测内毒素的鳌试验方法的不断改进，人们对ETM的研究也逐步深入。人体的ETM可分为外源性和内源性两大类，外源性由革兰氏阴性菌、阳性菌等感染，细菌释放出大量内毒素至血液所致；内源性（肠源性内毒素血症）则多因严重感染造成微循环障碍，肠道黏膜组织缺血，黏膜屏障遭到破坏，肠道内活的或死的细菌及其代谢产物，包括内毒素，通过解剖学完整的肠黏膜屏障，侵入肠道以外部位。临床表现为发热，白细胞数变化，甚至出血，心力衰竭、肾功能减退、肝脏损伤、神经系统症状、休克等。抗菌药物能杀灭细菌，但不能灭活菌体溶解后产生的内毒素，反而有可能会加重内毒素产生。有研究表明与PBP3结合的抗生素导致细菌丝状体形成，细菌在死亡之前继续反常生长数小时，内毒素含量增多，最终释放增多［6］。

连术颗粒为著名中医专家颜德馨教授治疗发热性腹泻的经验方。本方以具清热燥湿之要药黄连作为主药，以清除湿热，解脱脾困之缚；采用具运脾燥湿之苍术，以温运脾阳，促使湿祛而脾运健，以弥补黄连之不足，连、术合用，具清热燥湿，温阳运脾之双重作用，此为治疗之要妙。更用白头翁、马齿苋等药以加大清热解毒之功，多药配伍，共奏醒脾化湿，清热解毒，理肠止泻之效。本课题组前期研究表明，连术颗粒能有效治疗感染性腹泻［2，7］。在体外，连术颗粒能对抗干酵母致热模型体温升高，并对伤寒杆菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌等试验菌均有一定的抑制作用［8］。对腹腔注射脂多糖（LPS）诱发内毒素血症的腹泻大鼠模型中，连术颗粒能保护肠黏膜机械屏障及免疫屏障，减少腹泻次数，降低血中D-乳酸、一氧化氮（NO）、二胺氧化酶（DAO）含量，并能增加小肠IgA浆细胞数目及小肠黏液SIgA含量［1，9］。提示主要是通过抗内源性内毒素的吸收来抗内毒素血症。

肺炎属于中医学“风温”“肺热咳嗽”等范畴，病机为外感温热毒邪侵袭肺卫，致阳气郁闭，痰热内蕴，其治疗以清、解、化为主要方法。肺炎（痰热蕴肺）与感染性腹泻（大肠湿热）都存在肠黏膜微环境破坏及内毒素入侵的病理过程。二者均为“热邪”入侵、伴有“痰（或湿）”的病理产物。“痰”“湿”都是体内水液代谢异常产生的病理产物，均与“脾主运化”功能失常有关，且“脾为生痰之源，肺为储痰之器”，通过健脾可以达到祛湿并理肺化痰的目的。且中医认为肺与大肠相表里，通过调治大肠经，可以起到治疗肺系疾病的效果。因此，理论上连术颗粒可以通过清热解毒、燥湿化痰作用治疗肺炎。

研究表明，黄连具有显著的抗菌抗病毒作用，且抗菌谱很广，对革兰氏阳性和阴性细菌及总型流感病毒，真菌类均有一定的抑制作用，对呼吸系统常见的金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、铜绿假单胞菌等都有一定抑制或杀伤作用［10］。动物实验表明黄连对肺炎具有治疗作用［11］，黄连素对急性肺损伤大鼠通过胆碱能通路发挥抗炎作用［12］；更多研究证实黄连及以黄连为主的中药处方，均具有抗内毒素作用［13-14］。白头翁有广谱的抗菌作用［15］，白头翁汤对LPS诱导内皮细胞损伤具有保护作用［16］，白头翁醇提物可通过抑制LPS刺激肝枯否式细胞分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6而发挥抗炎作用［17］，提示其具有抗内毒素作用。马齿苋《本草经疏》言其“能散肺家之热”，主入大肠经，肺与大肠相表里，大肠的传导变化与肺的肃降有关，故马齿觅善治大肠即有助于肺气的肃降。现有医家用其治疗肺痈及其他痰热壅肺的肺系感染效果显著［18］。药理研究表明其具有抑菌、抗缺氧、抗氧化等药理作用［19］，可调整肠道菌群失调、改善内毒素血症［20］。方中妙用苍术，《本草从新》言其能“燥胃强脾，发汗除湿”。可用于外感表证兼痰湿者，且有培土生金之功，通过燥湿而化痰，与诸清热药同用，燥不伤阴。研究表明苍术对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金葡菌、多种真菌都有抑制作用［21］。

本研究发现连术颗粒联合头孢美唑钠可有效治疗细菌性肺炎，并能降低肺炎诱发的内毒素升高，效果均优于单纯西药治疗，推测其发挥作用的主要机制在于抗菌、抗炎、抗内毒素。亦部分解释了中医“异病同治”的作用机制。

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Effect of Lianzhu Granule Combined with Cefmetazole on Bacterial Pneumonia and Plasma Endotoxin

LIU Jun，WANG Bo，YAN Qiongzhi，et al. The Tenth People's Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200072，China.

Objective：To observe the effect of Lianzhu Granule combined with cefmetazole on bacterial pneumonia and plasma endotoxin.Methods：80 patients with bacterial pneumonia were randomly divided into two groups，40 cases in each group.The treatment group was treated with Lianzhu Granule combined with cefmetazole，while the control group was treated with cefmetazole，7 days for a course.The clinical efficacy was observed and TCM symptom score before and after treatment was compared.Peripheral blood leukocytes，neutrophils，CRP and plasma endotoxin were detected.Results：The clinical efficacy of the treatment group was better than that of the control group（P＜0.05）.In regards to the improvement on fever，cough，expectoration，and other symptoms，the treatment group was better than that of the control group（all P＜0.05）.After treatment，the levels of white blood cells，neutrophils，CRP and plasma endotoxin in the two groups were lower than those before treatment（all P＜0.01）.After treatment，CRP and plasma endotoxin in the treatment group were lower than those in the control group（all P＜0.01）.Conclusion：Lianzhu Granule combined with cefmetazole can be effective in the treatment of bacterial pneumonia.It improves the clinical symptoms and reduces endotoxin levels.

Lianzhu Granule；Cefmetazole；Bacterial pneumonia；Plasma endotoxin

R563.1

A

1004-745X（2017）05-0771-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.05.006

2017-02-04）

颜乾麟上海市名老中医学术经验研究工作室（ZYSNXD-CC-MZY024）；海派中医流派传承研究基地颜氏内科基地（ZYSNXD-CC-HPGC-JD-007）；国家中医药管理局“颜乾麟全国名老中医药专家传承工作室”建设项目；上海市卫生和计划生育委员会中医药事业发展三年行动计划，杏林新星（ZY3-PCPY-2-2036）；杏林新星创新孵化基金（2016XL0805）；上海市卫生和计划生育委员会中医药科研基金课题（2014LQ108A）；上海市科委中医引导项目（15401934700）

△通信作者（电子邮箱：drxiayun@hotmail.com）