蓝激光成像在上消化道早癌诊断中的应用进展

卓 颖 康海锋 钱俊波# 仇建伟 刘宏斌

南通大学第二附属医院消化内科1(226000) 病理科2



蓝激光成像在上消化道早癌诊断中的应用进展

卓 颖1*康海锋1钱俊波1#仇建伟1刘宏斌2

南通大学第二附属医院消化内科1(226000) 病理科2

蓝激光成像(BLI)是一种可发射两种不同波长激光束的新型内镜系统，通过明亮、高分辨率的图像观察食管和胃黏膜浅层微血管和黏膜表面微结构，从而有助于上消化道早癌的诊断，与现有内镜技术相比有其独特优势。本文就BLI在上消化道早癌诊断中的应用进展作一综述。

蓝激光成像； 上胃肠道； 早癌； 微血管； 表面微结构； 早期诊断

胃癌在全球恶性肿瘤死因中居第二位，年新发病例数约99万[1]，全球食管癌发病率亦逐年增高[2]。进展期食管癌和胃癌预后较差，如早期发现并予内镜治疗，早期食管癌5年生存率可达80%[3]，早期胃癌可达90%以上[4]。因此，早期诊断对提高食管癌和胃癌患者的生存率具有重要意义。

早期食管癌和胃癌在普通白光内镜下无特异性表现，尤其是平坦型病变，仅以白光内镜观察难以辨别。近年陆续有研究报道图像增强内镜技术如窄带成像(narrow band imaging, NBI)、可扩展电子分光色彩增强(flexible spectral imaging color enhancement, FICE)、蓝激光成像(blue laser imaging, BLI)的应用，为消化道肿瘤的早期发现和诊断提供了可能。BLI是一种可发射两种不同波长激光束(白光模式激光：450 nm；BLI模式激光：410 nm)的新型内镜系统，其采用激光光源，有别于常用的卤素灯或氙气灯光源，可通过调整两束激光的发射强度，产生明亮、高分辨率的图像以观察食管和胃黏膜浅层微血管形态(microvascular pattern)和黏膜表面微结构形态(microsurface pattern)，从而有助于上消化道早癌的诊断[5-7]。BLI根据诊断需要可切换4种观察模式，分别为白光、BLI、BLI-bright和FICE(表1)。BLI的成像原理是基于黏膜对光的吸收和反射，波长410 nm的激光束被血管中的血红蛋白吸收后，血管呈现茶色，与周围组织形成对比，从而突出黏膜浅层微血管和黏膜表面微结构；波长450 nm的激光束则能更好地显示黏膜深层血管形态。BLI系统最早于2011年在日本投入使用，目前其在消化道病变诊断中应用的研究尚处于初期阶段。本文就BLI在上消化道早癌诊断中的应用进展作一综述。

一、BLI在早期食管癌诊断中的应用

BLI无论是否放大观察均有助于食管病变的诊断，在不放大的情况下即可使棕色食管鳞癌区域与周围组织产生强烈色彩对比[5]。正常上皮乳头内毛细血管袢(intraepithelial papillary capillary loop, IPCL)通过BLI观察时呈棕褐色小圆点或小圆圈，管径细，排列规则，形态一致。BLI在棕色病变区域可清晰显示IPCL，效果与NBI相似[7]。Inoue根据IPCL破坏程度提出了早期食管癌诊断的IPCL分型，将之分为五型[8-9]。研究[10]表明早期食管癌的IPCL分型与病理诊断之间有一定相关性，IPCL Ⅲ型食管病变约95%病理结果为黏膜低级别瘤变，IPCL Ⅳ型约50%为黏膜高级别瘤变及以上病理类型。Arima等[11]根据微血管形态提出另一种表浅食管病变分型方法——食管微血管分型，将微血管形态分为4型，同时提出无血管区(avascular areas)的概念。食管微血管分型3型和4型是判断重度异型增生和食管癌的可靠指标，准确性在90%左右。4型微血管包绕无血管区，无血管区大小与肿瘤浸润深度密切相关，其直径越大，肿瘤浸润越深。BLI通过放大观察易于显示各种直径的无血管区黏膜[7]，从而有助于早期食管癌浸润深度的判断。2012年日本食管学会(JES)结合上述两种分型方法提出了更为简洁的新分型：A型，无IPCL变化或轻微变化；B型，有明显微血管形态变化。B型可进一步分为B1、B2、B3三个亚型，有助于肿瘤浸润深度的判断，初步验证显示其评估表浅食管鳞癌浸润深度的准确性平均为90%[12]。Tomie等[13]的研究纳入25例表浅食管鳞癌患者，无论是由内镜医师对病变图像进行评分的主观评价，还是计算病变与周围组织色彩对比度的客观评价，BLI-bright模式对表浅食管鳞癌的识别均优于NBI和白光模式。

表1 BLI系统4种观察模式及其特点

二、BLI在早期胃癌诊断中的应用

大多数胃癌黏膜表面凹凸不平，内镜下放大观察时难以保持良好的聚焦，而BLI可从欠光整的黏膜表面清晰观察不规则的微血管形态[7]。聚焦良好的高分辨率图像有助于观察肿瘤表面微结构，提高早期诊断率。Yao等[14]基于微血管形态和表面微结构的双重改变提出了“VS”分型，不规则的微血管形态(V)和(或)不规则的表面微结构(S)且存在分界线可诊断早期胃癌。一项单中心前瞻性研究[15]采用上述诊断标准，以放大内镜结合BLI(ME-BLI)诊断早期胃癌，结果显示其准确性、敏感性和特异性分别为92.1%、93.8%和 91.6%，均明显高于普通白光内镜(71.7%、46.9%和80.0%)，该结果提示ME-BLI对早期胃癌的诊断性能与放大内镜结合NBI(ME-NBI)类似。Yagi等[16]的研究纳入85例早期胃癌患者，亦发现ME-BLI与ME-NBI采用VS标准诊断早期胃癌的准确性相当，分别为95.3%和94.1%；ME-BLI可从75%由ME-NBI观察到的表面微结构缺失病灶中观察到不规则的表面微结构，表明ME-BLI对黏膜微细结构的观察较ME-NBI更为细致。

Yao等[17-18]发现表浅隆起型胃肿瘤病灶表面常出现一些白色不透光物质，从而影响微血管形态的观察，并将其命名为白色不透明物质(white opaque substance, WOS)，其形成可能是由于病灶表面上皮内脂滴沉积。BLI不仅可清晰显示微血管形态和表面微结构，还可发现病灶表面的WOS[5]。WOS的分布与胃肿瘤良恶性有关，规则分布的WOS一般见于胃腺瘤，不规则分布者则常见于胃癌。此外，相对于胃癌，WOS更常出现于胃腺瘤病灶表面。因此，如病灶表面存在WOS，观察WOS形态可替代观察微血管形态以鉴别良恶性胃肿瘤。研究[17]表明，对于表浅隆起型胃肿瘤，观察到规则分布的WOS或微血管形态规则中的任一种，区分 胃腺瘤与胃癌的敏感性和特异性分别为94%和96%。Doyama 等[19]在观察早期胃癌病灶时发现肿瘤性胃上皮下方存在小球形白色病变(直径<1 mm)，并将之命名为白球征(white globe appearance, WGA)，其实质为胃腺体内坏死物碎片。该研究纳入111个胃病变标本，发现WGA在早期胃癌中的检出率显著高于低级别腺瘤(21.5%对0%)，其鉴别早期胃癌与低级别腺瘤的特异性高达100%，可作为早期胃癌的内镜标记。一项前瞻性研究[20]评估了WGA用于鉴别胃癌与非癌病变的价值，结果显示胃癌WGA检出率显著高于非癌组织(21.4%对 2.5%)，WGA诊断早期胃癌的准确性、敏感性、特异性分别为69.1%、21.4%和 97.5%。然而目前关于WOS、WGA对早期胃癌诊断价值的研究采用的内镜技术主要是ME-NBI，使用BLI的研究尚不充分，有待进一步开展。

早期胃癌在组织学上可分为分化型和未分化型，较之未分化型胃癌，分化型胃癌的淋巴结转移情况和预后相对较好[21]，因而准确区分两者具有重要临床意义。BLI观察时分化型早期胃癌的微血管形态可为精细网格型(fine-net-work pattern，FNP)或小叶内环型(intra-lobular loop, ILL)，FNP型表现为表面腺管消失，微血管呈不规则网格状，ILL型表现为表面腺管呈不规则乳头状，其内包含环型微血管，形成白环征(白环为边缘隐窝上皮)；未分化型胃癌的不规则微血管为卷曲、螺旋型(corkscrew pattern, CSP)[5，22-23]。表面微结构缺失亦为未分化型早期胃癌的特征之一[24]。有学者指出，较之管状腺癌，含有乳头状腺癌结构(无论是否为其主要组织学类型)的分化型胃癌恶性程度更高[25]。在观察乳头状腺癌的形态学特征时，可发现受侵犯的血管被环形隐窝上皮边际围绕，该特征称为上皮环内血管征(vessels within epithelial circle, VEC)，被认为是内镜诊断乳头状腺癌的标志性特征。Kanemitsu等[26]的病例对照研究证实早期胃癌患者VEC征阳性病灶中94%含有乳头状结构，显著高于VEC征阴性病灶的9%；VEC征阳性病灶中未分化型癌和肿瘤黏膜下浸润的检出率亦显著高于VEC征阴性者。对于早期胃癌微血管形态的观察，BLI与FICE和NBI效果相似，可通过高倍放大观察区分分化型与未分化型病变[5]。

BLI还可通过观察胃黏膜肠上皮化生的外观特征辅助诊断早期胃癌[5]。灰色结节样隆起是肠上皮化生在白光内镜下的特异性表现，但敏感性不高，而BLI可使肠上皮化生呈现为绿色区域，与棕色的胃癌区域形成强烈对比，通过观察色差和表面微结构的变化有助于在肠上皮化生区域内发现早癌，其效果与NBI的亮蓝脊(light blue crest, LBC)相似，且BLI可在较远距离更明亮、强烈地显示LBC[7]。

三、BLI与常用内镜技术观察上消化道早癌特点比较

近年来，随着内镜技术的进展，在白光内镜的基础上出现了色素内镜、电子染色内镜、内镜超声、共聚焦激光显微内镜、自体荧光内镜、拉曼光谱技术等，大大提高了上消化道早癌的检出率。

色素内镜是将化学染料喷洒于黏膜表面，使病灶与正常黏膜在颜色上形成鲜明对比，可在白光内镜发现可疑病灶的基础上更清晰地显示病灶范围。根据病变染色深浅、范围大小、边缘形态进行靶向活检，可提高早癌和异型增生检出率。但染色剂对黏膜有刺激作用，反复染色可能增加癌变风险。而电子染色内镜如NBI、FICE、BLI能更清晰地显示病变范围及其表面结构，还可避免染色剂的不良反应，弥补染色耗时长等不足。

NBI技术系采用窄带滤光器滤去红光，留下绿光和蓝光，光线主要集中在黏膜表层，降低了散射，减少了不必要的中间色，可凸显血管走行，在显示黏膜血管、准确指导活检等方面具有明显优势，可有效提高上消化道癌前病变和早癌的检出率。多中心随机对照试验显示，NBI在早期表浅食管鳞癌的检出方面明显优于白光内镜[27]。然而NBI亮度低，图像通常较白光内镜暗，特别是在大的管腔如胃内，即使是贴近黏膜观察清晰度亦有限，因此对于胃部疾病的诊断存在一定缺陷。

FICE系将白光分解成不同波段，可观察黏膜层状结构和黏膜血管内血流动力情况，使病变部位与正常黏膜的对比更加鲜明，侧重于早癌的精查。但FICE在观察距离较远时可致病灶成像灰暗，对胃黏膜微细结构成像效果不理想。

BLI系将窄谱蓝激光与白光结合，有力弥补了NBI、FICE存在的不足。其在观察早期胃癌时，中低放大倍数下观察到的黏膜表面白点和白色区可对应边缘隐窝上皮[7]，这意味着BLI观察病灶的可视距离较远，并可获得观察面广、高聚焦的图像，此种高分辨率聚焦图像对未分化型胃癌黏膜表面微结构缺失的显示尤为清晰。Kaneko等[28]的前瞻性研究比较了BLI-bright、BLI-contrast与NBI模式发现消化道病灶时的观察距离，结果显示BLI-bright模式的观察距离显著远于BLI-contrast和NBI模式(31.3 mm对24.7 mm和23.8 mm)；当观察距离达到40 mm时，只有BLI-bright模式能维持足够的亮度和对比度，适用于在大的空腔脏器如胃内进行远距离观察。该研究[28]还发现，BLI-bright模式在观察深层浸润病灶如食管固有层癌和胃黏膜下层癌时较NBI更具优势。高杰等[29]的研究发现，通过ME-BLI观察，高年资和低年资内镜医师对上消化道早癌病灶边界判断的准确性较白光模式分别提高22%(74%至96%)和33%(57%至90%)，对病变性质判断的准确性分别提高15%(82%至97%)和18%(66%至84%)，有助于提高内镜医师，尤其是低年资医师对上消化道早癌的诊断水平。ME-BLI对上消化道早癌病变深度的判断价值有待进一步研究。

内镜超声系利用前端置有超声探头的内镜对可疑病变进行扫描，可辨别病变起源层次和浸润深度，实现对病变的精查，但溃疡瘢痕可能影响其对微小浸润的判断。

共聚焦激光显微内镜可将组织放大1 000倍，从微观上显示黏膜层次。其可清晰观察细胞和亚细胞结构，无需活检即可从组织学上更清晰地区分病变与非病变区域，是早癌内镜精查技术的一次飞跃，但尚存在扫描深度较浅等不足。

四、结语

BLI作为一种新型内镜技术，其成像具有明亮、清晰、层次感强等优点，使深入检查黏膜浅层微血管和表面微结构成为可能，提高了上消化道早癌的可辨识度。虽然BLI与现有内镜技术相比有其独特优势，但该技术起步时间短，尚需开展更多研究以证实其对上消化道早癌的诊断效果，广泛应用于临床还需时日。

1 Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127 (12): 2893-2917.

2 Edgren G, Adami HO, Weiderpass E, et al. A global assessment of the oesophageal adenocarcinoma epidemic[J]. Gut, 2013, 62 (10): 1406-1414.

3 Ishihara R, Tanaka H, Iishi H, et al. Long-term outcome of esophageal mucosal squamous cell carcinoma without lymphovascular involvement after endoscopic resection[J]. Cancer, 2008, 112 (10): 2166-2172.

4 Roviello F, Rossi S, Marrelli D, et al. Number of lymph node metastases and its prognostic significance in early gastric cancer: a multicenter Italian study[J]. J Surg Oncol, 2006, 94 (4): 275-280; discussion 274.

5 Osawa H, Yamamoto H, Miura Y, et al. Blue Laser Imaging Provides Excellent Endoscopic Images of Upper Gastrointestinal Lesions[J]. Video Journal and Encyclopedia of GI Endoscopy, 2014, 1 (3-4): 607-610.

6 Yagi N, Dohi O, Okayama T. Efficacy of magnifying endoscopy with blue laser imaging in the diagnosis of early gastric cancer[J]. Endoscopy, 2012, 44: A88.

7 Osawa H, Yamamoto H. Present and future status of flexible spectral imaging color enhancement and blue laser imaging technology[J]. Dig Endosc, 2014, 26 Suppl 1: 105-115.

8 Inoue H, Honda T, Nagai K, et al. Ultra-high Magnification Endoscopic Observation of Carcinomainsituof the Esophagus[J]. Digestive Endoscopy, 1997, 9 (1):16-18.

9 Inoue H. Magnification endoscopy in the esophagus and stomach[J]. Digestive Endoscopy, 2001, 13 (Suppl s1): S40-S41.

10 Kaga M, Inoue H, Kudo SE, et al. Microvascular architecture of early esophageal neoplasia[J]. Oncol Rep, 2011, 26 (5): 1063-1067.

11 Arima M, Tada M, Arima H. Evaluation of microvascular patterns of superficial esophageal cancers by magnifying endoscopy[J]. Esophagus, 2005, 2 (4): 191-197.

12 Oyama T, Ishihara R, Takeuchi M, et al. Tu1588 Usefulness of Japan Esophageal Society Classification of Magnified Endoscopy for the Diagnosis of Superficial Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2012, 75 (4 Suppl): AB456.

13 Tomie A, Dohi O, Yagi N, et al. Blue Laser Imaging-Bright Improves Endoscopic Recognition of Superficial Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J]. Gastroenterol Res Pract, 2016, 2016: 6140854.

14 Yao K, Anagnostopoulos GK, Ragunath K. Magnifying endoscopy for diagnosing and delineating early gastric cancer[J]. Endoscopy, 2009, 41 (5): 462-467.

15 Dohi O, Yagi N, Majima A, et al. Diagnostic ability of magnifying endoscopy with blue laser imaging for early gastric cancer: a prospective study[J]. Gastric Cancer, 2017, 20 (2): 297-303.

16 Yagi N, Naito Y, Dohi O, et al. Mo1649 The Efficacy of a Novel Blue LASER Imaging System for the Diagnosis of Early Gastric Cancers; a Prospective Single Center Open Trial[J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2013, 77 (5 Suppl): AB458.

17 Yao K, Iwashita A, Tanabe H, et al. White opaque substance within superficial elevated gastric neoplasia as visualized by magnification endoscopy with narrow-band imaging: a new optical sign for differentiating between adenoma and carcinoma[J]. Gastrointest Endosc, 2008, 68 (3): 574-580.

18 Yao K, Iwashita A, Nambu M, et al. Nature of white opaque substance in gastric epithelial neoplasia as visualized by magnifying endoscopy with narrow-band imaging[J]. Dig Endosc, 2012, 24 (6): 419-425.

19 Doyama H, Yoshida N, Tsuyama S, et al. The “white globe appearance” (WGA): a novel marker for a correct diagnosis of early gastric cancer by magnifying endoscopy with narrow-band imaging (M-NBI)[J]. Endosc Int Open, 2015, 3 (2): E120-E124.

20 Yoshida N, Doyama H, Nakanishi H, et al. White globe appearance is a novel specific endoscopic marker for gastric cancer: A prospective study[J]. Dig Endosc, 2016, 28 (1): 59-66.

21 Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3)[J]. Gastric Cancer, 2011, 14 (2): 113-123.

22 Nakayoshi T, Tajiri H, Matsuda K, et al. Magnifying endoscopy combined with narrow band imaging system for early gastric cancer: correlation of vascular pattern with histopathology (including video)[J]. Endoscopy, 2004, 36 (12): 1080-1084.

23 Yokoyama A, Inoue H, Minami H, et al. Novel narrow-band imaging magnifying endoscopic classification for early gastric cancer[J]. Dig Liver Dis, 2010, 42 (10): 704-708.

24 Kanesaka T, Sekikawa A, Tsumura T, et al. Absent microsurface pattern is characteristic of early gastric cancer of undifferentiated type: magnifying endoscopy with narrow-band imaging[J]. Gastrointest Endosc, 2014, 80 (6): 1194-1198.e1.

25 Ito T, Takizawa T, Horiguchi Z, et al. Gastric adenocarcinoma with submucosal invasion: histological appearance and biological behavior [in Japanese][J]. Stomach Intest, 2007, 42: 7-13.

26 Kanemitsu T, Yao K, Nagahama T, et al. The vessels within epithelial circle (VEC) pattern as visualized by magnifying endoscopy with narrow-band imaging (ME-NBI) is a useful marker for the diagnosis of papillary adenocarcinoma: a case-controlled study[J]. Gastric Cancer, 2014, 17 (3): 469-477.

27 Muto M, Minashi K, Yano T, et al. Early detection of superficial squamous cell carcinoma in the head and neck region and esophagus by narrow band imaging: a multicenter randomized controlled trial[J]. J Clin Oncol, 2010, 28 (9): 1566-1572.

28 Kaneko K, Oono Y, Yano T, et al. Effect of novel bright image enhanced endoscopy using blue laser imaging (BLI)[J]. Endosc Int Open, 2014, 2 (4): E212-E219.

29 高杰，安薇，施新岗，等. 蓝激光成像结合放大内镜对内镜医生诊断上消化道早癌的价值研究[J]. 中华消化内镜杂志, 2016, 33 (11): 747-750.

(2016-10-30收稿；2016-12-04修回)

Advances in Application of Blue Laser Imaging in Diagnosis of Early Upper Gastrointestinal Cancer

ZHUOYing1,KANGHaifeng1,QIANJunbo1,QIUJianwei1,LIUHongbin2.

1DepartmentofGastroenterology,2DepartmentofPathology,theSecondAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,JiangsuProvince(226000)

Correspondence to: QIAN Junbo, Email: ntyyqjb@163.com

Blue laser imaging (BLI) is a new endoscopic system equipped with the laser beam emitting two different wavelengths. It produces bright and high resolution images for observation of microvascular and microsurface patterns of esophageal and gastric mucosa, helping the diagnosis of early upper gastrointestinal cancer. Compared with the existed endoscopic techniques, BLI shows its unique advantages. In this article, advances in application of BLI in diagnosis of early upper gastrointestinal cancer were reviewed.

Blue Laser Imaging; Upper Gastrointestinal Tract; Early Cancer; Microvessels; Microsurface; Early Diagnosis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.06.012

*Email: 623201724@qq.com

#本文通信作者，Email: ntyyqjb@163.com