布拉酵母菌对幽门螺杆菌感染补救治疗的影响

卢俊会 陈 星 马瑞军

山西医科大学1(030001) 山西医科大学附属人民医院2



·短篇论著·

布拉酵母菌对幽门螺杆菌感染补救治疗的影响

卢俊会1陈 星2*马瑞军2

山西医科大学1(030001) 山西医科大学附属人民医院2

背景：近年来，由于菌株变异、耐药、不同菌株交叉感染等诸多因素，标准三联疗法的幽门螺杆菌(Hp)根除率已降至80%以下。随着初次根除失败病例的增加，探索新的补救方案已成为临床工作的重点。目的：探讨布拉酵母菌联合含莫西沙星三联疗法在Hp感染补救治疗中的疗效和安全性。方法：收集经铋剂四联疗法初次根除治疗失败的慢性胃炎患者400例，随机分为两组，对照组(n=200)接受埃索美拉唑+阿莫西林+莫西沙星三联补救治疗，试验组(n=200)在对照组的基础上加用布拉酵母菌散，疗程均为14 d。停药4周后以13C/14C-尿素呼气试验判断Hp根除情况，治疗期间随访不良反应发生情况。结果：对照组和试验组Hp根除率按方案(PP)分析分别为80.1%(121/151)和90.4%(142/157)，按意向治疗(ITT)分析分别为60.5%(121/200)和71.0%(142/200)，试验组PP和 ITT根除率均显著高于对照组(P<0.05)，不良反应发生率显著低于对照组(9.6%对17.9%,P<0.05)。结论：布拉酵母菌联合含莫西沙星三联补救疗法可显著提高Hp感染补救治疗的根除率，降低不良反应发生率。

幽门螺杆菌； 补救治疗； 布拉酵母菌； 有益菌种； 随机对照试验

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是人类最常见的慢性感染之一，感染后一般难以自发清除而导致终身感染[1]，除非进行根除治疗，或胃黏膜发生严重肠上皮化生时细菌难以定植，感染才会消失。近年来，由于菌株变异、继发性耐药、交叉耐药、不同菌株交叉感染等诸多因素，标准三联疗法的Hp根除率已降至80%以下。随着初次根除失败病例的增加，探索新的补救方案已成为临床工作的重点。一项meta分析显示，含莫西沙星三联疗法作为根除失败补救方案的疗效略优于传统铋剂四联疗法且不良反应显著减少[2]。国内专家指出，某些益生菌可减轻或消除Hp根除治疗导致的肠道微生态失衡，是否可提高Hp根除率有待进一步研究证实[3]。本研究旨在观察在Hp感染补救治疗中，布拉酵母菌(Saccharomycesboulardii)联合含莫西沙星三联疗法的疗效和安全性。

对象与方法

一、研究对象

收集2014年1月—2016年7月在山西医科大学附属人民医院和山西省肿瘤医院门诊就诊或住院，经铋剂四联疗法(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾)初次根除治疗失败的慢性胃炎患者400例。纳入标准：①初次根除治疗后4～6周复查13C/14C-尿素呼气试验(UBT)阳性；②患者签署知情同意书。排除标准：①肠上皮化生、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤和胃癌；②肝肾功能损伤；③对治疗方案中任何一种药物过敏；④妊娠、哺乳期妇女。研究方案经医院伦理委员会审核批准。

二、方法

1. 分组和治疗方案：入组患者随机分为对照组和试验组。对照组：埃索美拉唑镁肠溶片(商品名：耐信，阿斯利康制药有限公司，20 mg/片) 20 mg+阿莫西林胶囊(先声药业有限公司，250 mg/片) 1 000 mg，2次/d；盐酸莫西沙星片(商品名：拜复乐，拜耳先灵医药保健股份公司，400 mg/片) 400 mg，1次/d。试验组：埃索美拉唑20 mg+阿莫西林1 000 mg+布拉酵母菌散(商品名：亿活，法国百科达制药厂，250 mg/袋) 500 mg，2次/d；莫西沙星400 mg，1次/d。疗程均为14 d。

2. 疗效和安全性评估：停药4周后复查13C/14C-UBT，阴性者视为Hp根除成功[4-5]。服药期间通过电话或门诊随访获取治疗相关不良反应数据，出现腹痛加重、新出现恶心、呕吐、腹泻等症状中的任意一种或多种为产生不良反应。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

400例入组患者中对照组200例，男性114例，女性86例，平均年龄(45.81±9.44)岁；试验组200例，男性108例，女性92例，平均年龄(49.08±10.82)岁。两组在性别、年龄、病程等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、Hp根除情况

对照组200例患者中因病情好转而中断治疗者12例，失访37例，151例患者完成治疗和疗效评估，其中121例复查13C/14C-UBT结果阴性，PP根除率为80.1%，ITT根除率为60.5%。

试验组200例患者中中断治疗者15例，失访28例，157例患者完成治疗和疗效评估，其中142例复查13C/14C-UBT结果阴性，PP根除率为90.4%，ITT根除率为71.0%。

试验组PP和ITT根除率均高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.56,P=0.008; χ2=4.90,P=0.017)。

三、安全性

分析PP人群不良反应发生情况。对照组腹痛加重17例，恶心、呕吐6例，腹泻4例，不良反应发生率为17.9%(27/151)。试验组腹痛加重11例，恶心、呕吐3例，腹泻1例，不良反应发生率为9.6%(15/157)。试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.53,P=0.024)。

讨 论

Hp是一种定植于人类胃黏膜的革兰阴性微需氧菌，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤和胃癌关系密切，已被世界卫生组织归为Ⅰ类致癌因子。此外，Hp感染与不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、冠心病、荨麻疹等胃肠道外疾病亦有一定相关性[6]。根除Hp可促进Hp相关疾病的恢复，防止复发并改善预后[7]。近年来，由于Hp对抗菌药物耐药性增加以及菌株变异、混合型菌株感染、患者依从性差、治疗不规范等因素，初次和多次Hp根除失败的病例越来越多见。对抗菌药物耐药被认为是导致Hp根除失败的主要原因，而反复应用抗菌药物易使Hp发生球形变，进一步降低其对抗菌药物的敏感性。Hp根除率逐渐下降，治疗相关不良反应如上腹部不适、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、味觉异常等的发生率则呈增高趋势，因此探索Hp感染根除治疗失败后的补救方案成为当前热点课题。

研究[8]显示含第二代氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的三联方案疗程10 d的ITT根除率为87.1%，略高于14 d标准三联疗法(84.2%)和10 d序贯疗法(84.9%)，但差异无统计学意义。而在Hp根除的补救治疗中，含第二代氟喹诺酮三联方案的疗效略优于铋剂四联方案，且不良反应发生率低。Li等[2]的meta分析显示，质子泵抑制剂(PPI)+左氧氟沙星/莫西沙星+克拉霉素方案作为二线方案时，10 d含左氧氟沙星方案根除率显著高于7 d铋剂四联方案，含莫西沙星方案根除率尽管略优于铋剂四联方案，但差异无统计学意义，患者对含第二代氟喹诺酮三联方案的耐受性优于铋剂四联方案，不良反应以及因不良反应终止治疗发生率均较低，提示该方案可作为Hp根除治疗失败后补救治疗的选择。

近年国内外一些学者提出可应用益生菌达到“以菌制菌”的目的，为Hp根除治疗提供了新思路[9-13]。益生菌制剂种类繁多，目前研究最多的用于Hp根除治疗辅助用药的益生菌是乳酸杆菌、双歧杆菌和布拉酵母菌[13-15]。有研究将布拉酵母菌与Hp共培养，电镜下观察发现Hp结构发生极大的改变，尤其是靠近布拉酵母菌的部分Hp发生整体萎缩，菌体内出现空泡，并有部分空囊泡和鞭毛碎片，提示布拉酵母菌有抑制Hp生长的作用[16-17]。此外，研究还发现布拉酵母菌具有神经氨酸酶活性，可抑制Hp对宿主上皮细胞的黏附，并具有抗细菌毒素、抗炎和免疫调节作用。与其他益生菌相比，布拉酵母菌对抗菌药物天然耐受，因此可与抗菌药物合用；此外，其可在pH 3.0的环境中生存而不被胃酸、胃蛋白酶和胆酸破坏，多次给药后3 d可在体内达到稳态，停药 5 d 后彻底排出体外。上述特点均支持布拉酵母菌是一种适合作为Hp根除治疗方案辅助用药的益生菌。

本研究根据“以菌制菌”的思路，将含莫西沙星三联疗法与布拉酵母菌联合使用，用于初次根除治疗失败慢性胃炎患者的补救治疗，以达到抑菌、杀菌的双重功效。结果显示含莫西沙星三联补救疗法的PP和ITT根除率分别为 80.1% 和60.5%，而联合布拉酵母菌可使PP和ITT根除率分别提高至90.4%和71.0%，均显著高于单用三联补救疗法，且治疗相关不良反应发生率显著降低(9.6%对17.9%)。上述发现提示布拉酵母菌联合含莫西沙星三联补救疗法可显著提高Hp感染补救治疗的根除率，降低不良反应发生率，可作为Hp感染初次根除失败补救治疗的选择。“以菌制菌”或将成为未来Hp感染补救治疗的新途径，但在菌种选择、使用剂量和疗程等方面仍有诸多问题有待更多临床研究加以证实和解决。

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(2016-11-06收稿；2017-01-10修回)

Effect ofSaccharomycesboulardiion Rescue Therapy ofHelicobacterpyloriInfection

LUJunhui1,CHENXing2,MARuijun2.

1ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan(030001);2theAffiliatedPeople’sHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan

Correspondence to: CHEN Xing, Email: chenxing8181@163.com

Background: In recent years, the eradication rate of standard triple therapy forHelicobacterpylori(Hp) infection has been reduced to less than 80% because of many factors, such as strain variation, drug resistance and cross infection of different strains. As more and more cases with failure of initial eradication therapy, the focus of clinical practice is to explore new alternative rescue therapies. Aims: To assess the efficacy and safety ofSaccharomycesboulardiicombined with moxifloxacin-based triple regimen for rescue therapy of Hp infection. Methods: A total of 400 patients with chronic gastritis who had failed initial bismuth quadruple therapy were enrolled and randomly assigned into two groups: 200 cases of control group and 200 cases of test group. Patients in control group received a rescue triple therapy (esomeprazole, amoxicillin and moxifloxacin) for 14 days and those in test group with the further addition ofSaccharomycesboulardiisachets. Hp eradication was assessed by13C/14C-urea breath test four weeks after treatment, and the adverse events during treatment course were observed. Results: The Hp eradication rates in control group and test group were 80.1% (121/151) and 90.4% (142/157) by per-protocol (PP) analysis, respectively, and 60.5% (121/200) and 71.0% (142/200) by intention-to-treat (ITT) analysis, respectively. The eradication rate in test group was significantly higher than that in control group by both PP and ITT analyses (P<0.05). The incidence rate of adverse events was significantly lower in test group than in control group (9.6%vs. 17.9%,P<0.05). Conclusions:Saccharomycesboulardiiadded to moxifloxacin-based rescue triple therapy could increase the eradication rate of Hp infection with less adverse events.

Helicobacterpylori; Rescue Therapy;Saccharomycesboulardii; Probiotics; Randomized Controlled Trial

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.06.007

*本文通信作者，Email: chenxing8181@163.com